Modeling Cardiotoxicity in Pediatric Oncology Patients Using Patient-Specific iPSC-Derived Cardiomyocytes Reveals Downregulation of Cardioprotective microRNAs.

Fecha de publicación: Fecha Ahead of Print:

Autores de IIS La Fe

Participantes ajenos a IIS La Fe

  • Fambuena-Santos, Carlos
  • Climent, Andreu M. M.
  • Mora, Jaume
  • Raya, Angel

Grupos

Abstract

Anthracyclines are widely used in the treatment of many solid cancers, but their efficacy is limited by cardiotoxicity. As the number of pediatric cancer survivors continues to rise, there has been a concomitant increase in people living with anthracycline-induced cardiotoxicity. Accordingly, there is an ongoing need for new models to better understand the pathophysiological mechanisms of anthracycline-induced cardiac damage. Here we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from two pediatric oncology patients with acute cardiotoxicity induced by anthracyclines and differentiated them to ventricular cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Comparative analysis of these cells (CTX hiPSC-CMs) and control hiPSC-CMs revealed that the former were significantly more sensitive to cell injury and death from the anthracycline doxorubicin (DOX), as measured by viability analysis, cleaved caspase 3 expression, oxidative stress, genomic and mitochondrial damage and sarcomeric disorganization. The expression of several mRNAs involved in structural integrity and inflammatory response were also differentially affected by DOX. Functionally, optical mapping analysis revealed higher arrythmia complexity after DOX treatment in CTX iPSC-CMs. Finally, using a panel of previously identified microRNAs associated with cardioprotection, we identified lower levels of miR-22-3p, miR-30b-5p, miR-90b-3p and miR-4732-3p in CTX iPSC-CMs under basal conditions. Our study provides valuable phenotype information for cellular models of cardiotoxicity and highlights the significance of using patient-derived cardiomyocytes for studying the associated pathogenic mechanisms.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:
2076-3921, 2076-3921

ANTIOXIDANTS  MDPI

Tipo:
Article
Páginas:
-
Factor de Impacto:
1,008 SCImago
Cuartil:
Q1 SCImago

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Keywords

  • cardiotoxicity; doxorubicin; iPSC-derived cardiomyocytes; microRNA; oxidative stress; pediatric patients

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Investigador Principal: VICTORIA CASTEL SÁNCHEZ

ITCC-013-TOTEM2

ESTUDIO EN FASE I/II DE BÚSQUEDA DE DOSIS DE CH14.18/CHO EN INFUSIÓN CONTINUA COMBINADO CON ALDESLEUKINA (IL-2) SUBCUTÁNEA EN PACIENTES CON NEUROBLASTOMA PRIMARIO REFRACTARIO O EN RECAÍDA.

Investigador Principal: VICTORIA CASTEL SÁNCHEZ

012010 . 2012

PROTOCOLO EUROPEO DE TRATAMIENTO PARA EL NEUROBLASTOMA DE RIESGO BAJO O INTERMEDIO.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

LINES . 2011

ESTUDIO DE LA TOXICIDAD EN PLASMA INDUCIDA POR AGENTES QUIMIOTERÁPICOS.

Investigador Principal: JOSÉ ANASTASIO MONTERO ARGUDO

CARDIOTOX CLÍNICO

ESTUDIO PROSPECTIVO OBSERVACIONAL DE LA EXPRESIÓN DE ABCB1/P-GLICOPROTEÍNA COMO FACTOR PARA LA ESTRATIFICACIÓN BIOLÓGICA DEL OSTEOSARCOMA NO METASTÁTICO DE LAS EXTREMIDADES.

Investigador Principal: ROBERTO PEDRO DÍAZ BEVERIDGE

ISG-GEIS-OS-2 . 2014

ENSAYO INTERNACIONAL, ALEATORIZADO Y CONTROLADO PARA EL TRATAMIENTO DEL SARCOMA DE EWING DE DIAGNÓSTICO RECIENTE.

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

RG_11-152 . 2015

ESTUDIO DE FASE I-II SOBRE LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE DACOGEN EN ADMINISTRACIÓN SECUENCIAL CON CITARABINA EN NIÑOS CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA RECIDIVANTE O RESISTENTE AL TRATAMIENTO.

Investigador Principal: JOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ NAVARRO

DACOGENAML2004 . 2015

ENSAYO INTERNACIONAL, ALEATORIZADO Y CONTROLADO DE QUIMIOTERAPIA PARA EL TRATAMIENTO DEL SARCOMA DE EWING RECURRENTE O REFRACTARIO.

Investigador Principal: ROBERTO PEDRO DÍAZ BEVERIDGE

RG_13-277 . 2015

ESTUDIO FASE I-II DE VINBLASTINA EN COMBINACIÓN CON NILOTINIB EN NIÑOS, ADOLESCENTES, Y ADULTOS JÓVENES CON GLIOMA DE BAJO GRADO REFRACTARIO O RECURRENTE.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

IGR2012/1883 . 2015

ESTUDIO EN FASE TEMPRANA, MULTICÉNTRICO, ABIERTO, DE LA SEGURIDAD Y FARMACOCINÉTICA DEL ANTICUERPO ANTI-PD-L1 (MPDL3280A) EN PACIENTES PEDIÁTRICOS Y ADULTOS JÓVENES CON TUMORES SÓLIDOS PREVIAMENTE TRATADOS.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

GO29664

AN INTERNATIONAL PROSPECTIVE STUDY ON CLINICALLY STANDARD-RISK MEDULLOBLASTOMA IN CHILDREN OLDER THAN 3 TO 5 YEARS WITH LOW-RISK BIOLOGICAL PROFILE (PNET 5 MB - LR) OR AVERAGE-RISK BIOLOGICAL PROFILE (PNET 5 MB -SR)

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

SIOPPNET5 . 2016

SEGUNDO ESTUDIO INTERNACIONAL INTERGRUPO PARA EL LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES.

Investigador Principal: MARÍA DEL MAR ANDRÉS MORENO

EURONET-PHL-C2 . 2016

DESARROLLO DE UNA PLATAFORMA EUROPEA DE INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICA EN NEUROBLASTOMA.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

ADE-NEU-2015-01

ESTUDIO DE REGISTRO PROSPECTIVO DE PACIENTES CON NEUROBLASTOMA Y AFECTACIÓN DEL CANAL MEDULAR (SCI).

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

AIE-QUI-2015-01 . 2017

ESTUDIO SOBRE LA CICATRIZACIÓN DE LA ZONA DONANTE DE INJERTO DE PIEL PARCIAL EN PACIENTES QUEMADOS TRAS APLICACIÓN DE PLASMA RICO EN PLAQUETAS O PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO FRENTE A LA FORMA TERAPÉUTICA HABITUAL.

Investigador Principal: MARÍA DOLORES PÉREZ DEL CAZ

PRPZDSKIN . 2016

ESTUDIO COMPARATIVO DE BÚSQUEDA DE DOSIS, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE UNA DOSIS ALTA DE ETEPLIRSEN, PRECEDIDO POR UN AUMENTO DE DOSIS ABIERTO, EN PACIENTES CON DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE CON SUPRESIÓN DE MUTACI ONES SUSCEPTIBLE A LA OMISIÓN DEL EXÓN 51.

Investigador Principal: NURIA MUELAS GÓMEZ

4658-402 . 2021

ESTUDIO FASE I/II MULTICÉNTRICO, ABIERTO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, FARMACOCINÉTICA Y EFICACIA DE ALECTINIB EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES SÓLIDOS O DEL SNC CON FUSIÓN ALK POSITIVA, EN LOS QUE EL TRATAMIENTO PREVIO HA RESULTADO INEFICAZ O PARA LOS QUE NO SE DISPONE DE UN TRATAMIENTO ADECUADO.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

GO42286 . 2021

ESTUDIO FASE 1/2 DE BEMPEGALDESLEUKIN EN COMBINACIÓN CON NIVOLUMAB EN NIÑOS, ADOLESCENTES Y ADULTOS JÓVENES CON NEOPLASIAS MALIGNAS RECIDIVANTES O REFRACTARIAS (PIVOT IO 020).

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

CA045-020 . 2021

Outcomes and response of patients with sarcoma enrolled on dose finding trials at ITCC centres.

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

R&D-TEM_34 . 2021

FaR-RMS – Un estudio global para niños y adultos con Rabdomiosarcoma recién diagnosticado y recidivante.

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

RG_17-247 . 2021

Identificación de biomarcadores asociados al riesgo de sufrir patología isquémica: el papel de las vesículas extracelulares circulantes.

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

ACIF/2021/389 . CONSELLERIA DE INNOVACIÓN, UNIVERSIDADES, CIENCIA Y SOCIEDAD DIGITAL . 2021

AYUDAS MARGARITA SALAS PARA LA FORMACIÓN DE JÓVENES DOCTORES_Lusine Hakobyan

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

2022-019-1_CRC_Margarita Salas_SEPULVEDA . MINISTERIO DE UNIVERSIDADES . 2022

Estudio en fase I/II de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar de relatlimab más nivolumab en participantes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin clásico y linfoma no Hodgkin recurrentes o resistentes.

Investigador Principal: MARÍA DEL MAR ANDRÉS MORENO

CA224-069 . 2022

Identificación de miRNAs y otras moléculas mediadoras del potencial terapéutico de las vesículas extracelulares pequeñas en la reparación cardiaca y la inflamación crónica (IVISCOR).

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

PI22/00230 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2023

Estudio de fase III multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de liberación génica sistémica para evaluar la seguridad y la eficacia de SRP-9001 en sujetos con distrofia muscular de Duchenne (EMBARK).

Investigador Principal: NURIA MUELAS GÓMEZ

SRP-9001-301 . 2022

Estudio de los niveles de NETs en plasma de niños y adolescentes con cáncer y su relevancia clínica.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

2022-487-1_CRC_AECC_BENAVENT . FUNDACIÓN CIENTÍFICA AECC; MARÍA GARCÍA CAMPOS; NURIA BENAVENT GARCÍA; MARINA LIERN GARCÍA . 2022

SEHOP-PENCIL study: Personalised mEdicine for Cancer in children in Spain.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

PMP21/00073 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2022

Ecógrafo para imagen in vivo en rata y ratón.INFRAESTRUCTURA

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

IFEQ22/00089 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2023

ESTUDIO EN FASE I/II PARA EVALUAR PALBOCICLIB (IBRANCE®) EN COMBINACIÓN CON IRINOTECÁN Y TEMOZOLOMIDA O EN COMBINACIÓN CON TOPOTECÁN Y CICLOFOSFAMIDA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES SÓLIDOS RECURRENTES O RESISTENTES AL TRATAMIENTO

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

A5481092 . 2022

LIPEXMILK II - UCIE 22-24

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

INNVA2/2022/1_LIPEXMILKII . 2022

LOGGIC Core BioClinical Data Bank.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

LOGGIC Core . 2023

Estudio TEMOkids: Un estudio farmacocinético para evaluar la aceptabilidad y la seguridad en la población de Kimozo, una suspensión oral pediátrica de temozolomida.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

ORP-TMZ-I-b . 2022

BIOCARDIOTOX: Validación de un modelo predictivo de cardiotoxicidad basado en nuevos biomarcadores miRNAs y mediadores lipídicos proresolutivos

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

PMPTA22/00011 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2023

Revisión de la experiencia en el manejo del neuroblastoma de alto riesgo refractario, en recaída o progresión en España.

Investigador Principal: BLANCA MARTÍNEZ DE LAS HERAS

NBRRP1921 . 2023

A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Systemic Gene Transfer Therapy Study to Evaluate the Safety and Efficacy of SRP-9001 in Non-Ambulatory and Ambulatory Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy (ENVISION).

Investigador Principal: NURIA MUELAS GÓMEZ

SRP-9001-303 . 2023

High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) Randomized, international and multicentric phase 3 study that evaluates and compares 2 treatment strategies in 3 therapeutic phases (induction, high-dose chemotherapy and radiotherapy) for patients with high-risk neuroblastoma.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

2019/2894 . 2023

Validación de un modelo de cardiotoxicidad basado microRNAs y mediadores lipídicos proresolutivos.

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

BIOCARDIOTOX . 2023

CERTERA - State Network consortium for the development of adavanced therapy medicines

Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA

CERT22/00018 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2024

Estudio de las modificaciones epigenéticas en niños y niñas nacidas tras técnicas de reproducción asistida y su potencial relación con problemas de salud.

Investigador Principal: EDUARDO ESTALELLA NAVARRO

EPIFIV . 2023

SACHA: Secured Access to innovative medicines for CHildren, adolescents and young adults with cAncer.

Investigador Principal: ANTONIO JUAN RIBELLES

SACHA . 2023

LOGGIC/FIREFLY-2: Ensayo en fase III, aleatorizado, internacional y multicéntrico de DAY101 en monoterapia frente a la quimioterapia estándar en pacientes con glioma pediátrico de bajo grado que presentan una alteración de RAF activadora que requiere tratamiento sistémico de primera línea.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

DAY101-002 . 2023

APOTI23: Modelado de la fibrilación auricular mediante el uso de células pluripotentes inudcidas derivadas de pacientes.

Investigador Principal: PILAR SEPÚLVEDA SANCHIS

CIAPOT/2022/8 . CONSELLERIA DE INNOVACIÓN, UNIVERSIDADES, CIENCIA Y SOCIEDAD DIGITAL . 2023

A Phase I/II study of Brigatinib in pediatric and young adult patients with ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma,Inflammatory Myofibroblastic Tumors or other solid tumors.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

ITCC-098 . 2023

Mejora de la profilaxis antiemética basada en los resultados reportados por los pacientes.

Investigador Principal: PATRICIA POLO MONTANERO

PROFEME . 2023

SEHOP-PENCIL study- Personalised mEdicine for Cancer in children in Spain.

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

SEHOP-PENCIL . 2023

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