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Uncovering the toxicity mechanisms of a series of carboxylic acids in liver cells through computational and experimental approaches.
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Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Ortega-Vallbona, Rita
- Escher, Sylvia E
- Gozalbes, Rafael
- Serrano-Candelas, Eva
Grupos
Abstract
Hepatotoxicity poses a significant concern in drug design due to the potential liver damage that can be caused by new drugs. Among common manifestations of hepatotoxic damage is lipid accumulation in hepatic tissue, resulting in liver steatosis or phospholipidosis. Carboxylic derivatives are prone to interfere with fatty acid metabolism and cause lipid accumulation in hepatocytes. This study investigates the toxic behaviour of 24 structurally related carboxylic acids in hepatocytes, specifically their ability to cause accumulation of fatty acids and phospholipids. Using high-content screening (HCS) assays, we identified two distinct lipid accumulation patterns. Subsequently, we developed structure-activity relationship (SAR) and quantitative structure-activity relationship (QSAR) models to determine relevant molecular substructures and descriptors contributing to these adverse effects. Additionally, we calculated physicochemical properties associated with lipid accumulation in hepatocytes and examined their correlation with our chemical structure characteristics. To assess the applicability of our findings to a wide range of chemical compounds, we employed two external datasets to evaluate the distribution of our QSAR descriptors. Our study highlights the significance of subtle molecular structural variations in triggering hepatotoxicity, such as the presence of nitrogen or the specific arrangement of substitutions within the carbon chain. By employing our comprehensive approach, we pinpointed specific molecules and elucidated their mechanisms of toxicity, thus offering valuable insights to guide future toxicology investigations.
Copyright © 2024 The Authors. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 0300-483X, 1879-3185
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 153764-153764
- Factor de Impacto:
- 0,778 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q2 SCImago ℠
Toxicology ELSEVIER IRELAND LTD
Citas Recibidas en Web of Science: 1
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Keywords
- (Q)SAR, carboxylic acids, hepatotoxicity, high content screening, phospholipidosis, steatosis
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Cita
Ortega R,Mendez R,Tolosa L,Escher SE,Castell JV,Gozalbes R,Serrano E. Uncovering the toxicity mechanisms of a series of carboxylic acids in liver cells through computational and experimental approaches. Toxicology. 2024. 504. p. 153764-153764. IF:4,800. (1).