Both cholestatic and steatotic drugs trigger extensive alterations in the mRNA level of biliary transporters in rat hepatocytes: Application to develop new predictive biomarkers for early drug development

Data de publicació: 30/11/2016

Autors de IIS La Fe

María Teresa Donato Martín

Autor
Mireia López Riera

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor
María José Gómez-Lechón Moliner

Autor
Ramiro Jover Atienza

Autor

Grups d'Investigació

Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

Disruption of the vectorial bile acid transport in the liver is a key feature of cholestatic drugs, although many causal and mechanistic aspects are still unknown. The aim of the present study was to explore if cholestatic drugs can repress or induce the expression of hepatic transporters. To this end, sandwich-cultured rat hepatocytes were treated with cholestatic and non-cholestatic (steatotic, non-hepatotoxic, etc.) drugs and the mRNA expression of 10 uptake and efflux biliary transporters was measured. Results evidenced that all cholestatic drugs cause extensive alterations in the mRNA expression of most biliary transporters. Surprisingly, nearly all steatotic drugs also affected the expression of these genes. The most frequent alterations triggered by both types of drugs were the repression of OATP1A1, NTCP and BSEP, and the induction of MRP2/3/4, MDR2 and ABCG5/8. The majority of these alterations were also observed in vivo, in the livers of treated rats. The common signature of cholestatic and steatotic drugs was the repression of OATP1A1. Indeed, ROC curve analysis indicated that OATP1A1 mRNA is a very sensitive marker to identify drugs with cholestatic or steatotic potential, with a maximal sensitivity and specificity of 0.917 and 0.941, respectively. We conclude that alteration of expression of hepatobiliary transporters is a hallmark of both cholestatic and steatotic drugs, lending support to a connection between these two mechanisms of hepatotoxicity. Moreover, OATP1A1 mRNA is proposed as a very simple and useful screening biomarker for the prediction of new cholestatic or steatotic drugs in early drug development. (C) 2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

Dades de la publicació

ISSN/ISSNe:: 0378-4274, 1879-3169
Tipus:: Article
Pàgines:: 58-67
DOI:: 10.1016/j.toxlet.2016.10.008
PubMed:: 27765674
Factor d'Impacte:: 1,302 SCImago ℠
Quartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiacions

Donato MT:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, 46026-Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, 46010-Valencia, Spain
Castell JV:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, 46026-Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, 46010-Valencia, Spain
Gómez-Lechón MJ:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, 46026-Valencia, Spain
Jover R:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, 46026-Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, 46010-Valencia, Spain.

Keywords

Drug-induced liver injury; Cholestasis; Steatosis; Biliary transporter; Predictive biomarker; Sandwich-cultured rat hepatocytes

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