Derivation of healthy hepatocyte-like cells from a female patient with ornithine transcarbamylase deficiency through X-inactivation selection.

Fecha de publicación: 10/02/2022 Fecha Ahead of Print: 10/02/2022

Autores de IIS La Fe

Ramón Santamaría Peiteado

Autor
Maria Ballester Carrio

Autor
Guillem García Llorens

Autor
Francisco Martínez Castellano

Autor
Marina Blazquez Risco

Autor
Carmen Ribes Koninckx

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor
Bernardo Roque Bort Martí

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

Wuestefeld T

Grupos

Enfermedad celíaca e Inmunopatología digestiva

Leader

Carmen Ribes Koninckx
Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Investigación Traslacional en Genética

Leader

Francisco Martínez Castellano
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

Autologous cell replacement therapy for inherited metabolic disorders requires the correction of the underlying genetic mutation in patient's cells. An unexplored alternative for females affected from X-linked diseases is the clonal selection of cells randomly silencing the X-chromosome containing the mutant allele, without in vivo or ex vivo genome editing. In this report, we have isolated dermal fibroblasts from a female patient affected of ornithine transcarbamylase deficiency and obtained clones based on inactivation status of either maternally or paternally inherited X chromosome, followed by differentiation to hepatocytes. Hepatocyte-like cells derived from these clones display indistinct features characteristic of hepatocytes, but express either the mutant or wild type OTC allele depending on X-inactivation pattern. When clonally derived hepatocyte-like cells were transplanted into FRG(®) KO mice, they were able to colonize the liver and recapitulate OTC-dependent phenotype conditioned by X-chromosome inactivation pattern. This approach opens new strategies for cell therapy of X-linked metabolic diseases and experimental in vitro models for drug development for such diseases.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 2045-2322, 2045-2322
Tipo:: Article
Páginas:: 2308-2308
DOI:: 10.1038/s41598-022-06184-w
Factor de Impacto:: 1,005 SCImago ℠
Cuartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiaciones

Santamaria R:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain
Ballester M:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain
Garcia-Llorens G:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain

Biochemistry and Molecular Biology Department, Universidad de Valencia, Valencia, Spain
Martinez F:: Instituto de Investigación. Genetics Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, 46026, Valencia, Spain
Blazquez M:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain
Ribes-Koninckx C:: Coeliac Disease and Inmunopathology Research Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Pediatric Gastroenterology, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, 46026, Valencia, Spain
Castell JV:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain

Biochemistry and Molecular Biology Department, Universidad de Valencia, Valencia, Spain
Wuestefeld T:: Laboratory for In Vivo Genetics & Gene Therapy, Genome Institute of Singapore, A*STAR & National Cancer Centre Singapore, School of Biological Science, SingHealth & Adj. Ass.-Prof. Nanyang Technological University, 60 Biopolis Street, #02-01 Genome, Singapore, 138672, Singapore
Bort R:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, CIBERehd, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Avda. Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain.

Keywords

OTC DEFICIENCY; INBORN-ERRORS; GENE; METABOLISM; PHENOTYPE; MUTATION; MOUSE; TRANSPLANTATION; FIBROBLASTS; PHOSPHATE

Campos de estudio

Proyectos asociados

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