Metabolomics-based strategy to assess drug hepatotoxicity and uncover the mechanisms of hepatotoxicity involved.

Fecha de publicación: 01/04/2023 Fecha Ahead of Print: 06/04/2023

Autores de IIS La Fe

María Teresa Martínez Sena

Autor
Erika Moro Castaño

Autor
Marta Moreno Torres

Autor
Guillermo Quintas Soriano

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

Hengstler J

Grupos

Hematología y Hemoterapia

Investigador Principal

Javier De La Rubia Comos
Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

Toxicity studies, among them hepatotoxicity, are key throughout preclinical stages of drug development to minimise undesired toxic effects that might eventually appear in the course of the clinical use of the new drug. Understanding the mechanism of injury of hepatotoxins is essential to efficiently anticipate their potential risk of toxicity in humans. The use of in vitro models and particularly cultured hepatocytes represents an easy and robust alternative to animal drug hepatotoxicity testing for predicting human risk. Here, we envisage an innovative strategy to identify potential hepatotoxic drugs, quantify the magnitude of the alterations caused, and uncover the mechanisms of toxicity. This strategy is based on the comparative analysis of metabolome changes induced by hepatotoxic and non-hepatotoxic compounds on HepG2 cells, assessed by untargeted mass spectrometry. As a training set, we used 25 hepatotoxic and 4 non-hepatotoxic compounds and incubated HepG2 cells for 24 h at a low and a high concentration (IC10 and IC50) to identify mechanism-related and cytotoxicity related metabolomic biomarkers and to elaborate prediction models accounting for global hepatotoxicity and mechanisms-related toxicity. Thereafter, a second set of 69 chemicals with known predominant mechanisms of toxicity and 18 non-hepatotoxic compounds were analysed at 1, 10, 100 and 1000 µM concentrations from which and based on the magnitude of the alterations caused as compared with non-toxic compounds, we defined a "toxicity index" for each compound. In addition, we extracted from the metabolome data the characteristic signatures for each mechanism of hepatotoxicity. The integration of all this information allowed us to identify specific metabolic patterns and, based on the occurrence of that specific metabolome changes, the models predicted the likeliness of a compound to behave as hepatotoxic and to act through a given toxicity mechanism (i.e., oxidative stress, mitochondrial disruption, apoptosis and steatosis) for each compound and concentration.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 0340-5761, 1432-0738
Tipo:: Article
Páginas:: 1723-1738
DOI:: 10.1007/s00204-023-03474-8
Factor de Impacto:: 1,100 SCImago ℠
Cuartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiaciones

Martínez-Sena T:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Química Analítica, Facultad de Químicas, Universidad de Valencia, Valencia, Spain

Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Química Analítica, Facultad de Químicas, Universidad de Valencia, Valencia, Spain
Moro E:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain

Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain
Moreno-Torres M:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain

Instituto de Salud Carlos III, CIBEREHD, Madrid, Spain

Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain
Quintás G:: Health and Biomedicine, Leitat Technological Center, Valencia, Spain

Instituto de Investigación. Analytical Unit, Health Research Institute La Fe, Valencia, Spain
Hengstler J:: Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors at the Technical University of Dortmund (IfADo), Dortmund, Germany

Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors at the Technical University of Dortmund (IfADo), Dortmund, Germany
Castell JV:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain.

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain.

Instituto de Salud Carlos III, CIBEREHD, Madrid, Spain.

Instituto de Investigación. Analytical Unit, Health Research Institute La Fe, Valencia, Spain.

Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe (IIS La Fe), Unidad Mixta de Hepatologia Experimental, Valencia, Spain.

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Spain.

Keywords

Drug hepatotoxicity, HepG2 cells, In vitro, Mechanisms of hepatotoxicity, Metabolomics

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