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Epistane, an anabolic steroid used for recreational purposes, causes cholestasis with elevated levels of cholic acid conjugates, by upregulating bile acid synthesis (CYP8B1) and cross-talking with nuclear receptors in human hepatocytes.
Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Martínez-Sena T
Grupos
Abstract
Anabolic-androgenic steroids are testosterone derivatives, used by body-builders to increase muscle mass. Epistane (EPI) is an orally administered 17a-alkylated testosterone derivative with 2a-3a epithio ring. We identified four individuals who, after EPI consumption, developed long-lasting cholestasis. The bile acid (BA) profile of three patients was characterized, as well the molecular mechanisms involved in this pathology. The serum BA pool was increased from 14 to 61-fold, basically on account of primary conjugated BA (cholic acid (CA) conjugates), whereas secondary BA were very low. In in vitro experiments with cultured human hepatocytes, EPI caused the accumulation of glycoCA in the medium. Moreover, as low as 0.01 µM EPI upregulated the expression of key BA synthesis genes (CYP7A1, by 65% and CYP8B1, by 67%) and BA transporters (NTCP, OSTA and BSEP), and downregulated FGF19. EPI increased the uptake/accumulation of a fluorescent BA analogue in hepatocytes by 50-70%. Results also evidenced, that 40 µM EPI trans-activated the nuclear receptors LXR and PXR. More importantly, 0.01 µM EPI activated AR in hepatocytes, leading to an increase in the expression of CYP8B1. In samples from a human liver bank, we proved that the expression of AR was positively correlated with that of CYP8B1 in men. Taken together, we conclude that EPI could cause cholestasis by inducing BA synthesis and favouring BA accumulation in hepatocytes, at least in part by AR activation. We anticipate that the large phenotypic variability of BA synthesis enzymes and transport genes in man provide a putative explanation for the idiosyncratic nature of EPI-induced cholestasis.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 0340-5761, 1432-0738
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 589-607
- PubMed:
- 31894354
- Factor de Impacto:
- 1,264 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
ARCHIVES OF TOXICOLOGY SPRINGER HEIDELBERG
Citas Recibidas en Web of Science: 14
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- Anabolic–androgenic steroids, Bile acid synthesis, Bile acid transporters, Cholestasis, Drug-induced liver injury, Hepatic androgen receptor
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Investigador Principal: ISABEL CONDE AMIEL
ICA-COL-2019-01 . 2021
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747-303 . 2016
ESTUDIO DE LA TOXICIDAD EN PLASMA INDUCIDA POR AGENTES QUIMIOTERÁPICOS.
Investigador Principal: JOSÉ ANASTASIO MONTERO ARGUDO
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IIS-HEPA-TEST . 2014
PRO-EURO-DILI REGISTRY: CREATION OF A MULTICENTRE AND MULTIDISCIPLINARY EUROPEAN REGISTRY OF PROSPECTIVE DRUG-INDUCED LIVER INJURY CASES.
Investigador Principal: MARTÍN PRIETO CASTILLO
AND-HEP-2015-01
Cita
PETROV PD,FERNÁNDEZ L,CONDE I,Martínez T,GUZMÁN C,CASTELL JV,JOVER R. Epistane, an anabolic steroid used for recreational purposes, causes cholestasis with elevated levels of cholic acid conjugates, by upregulating bile acid synthesis (CYP8B1) and cross-talking with nuclear receptors in human hepatocytes. Arch Toxicol. 2020. 94. (2):p. 589-607. IF:5,153. (1).