Repression of the Nuclear Receptor Small Heterodimer Partner by Steatotic Drugs and in Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Data de publicació: 01/04/2015

Autors de IIS La Fe

Marta Benet Giménez

Autor
Carla Guzmán Prieto

Autor
María Teresa Donato Martín

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor
Ramiro Jover Atienza

Autor

Autors aliens a IIS La Fe

Pisonero-Vaquero S
García-Mediavilla MV
Sánchez-Campos S
Martínez-Chantar ML

Grups d'Investigació

Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

The small heterodimer partner (SHP) (NR0B2) is an atypical nuclear receptor that lacks a DNA-binding domain. It interacts with and inhibits many transcription factors, affecting key metabolic processes, including bile acid, cholesterol, fatty acid, and drug metabolism. Our aim was to determine the influence of steatotic drugs and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) on SHP expression and investigate the potential mechanisms. SHP was found to be repressed by steatotic drugs (valproate, doxycycline, tetracycline, and cyclosporin A) in cultured hepatic cells and the livers of different animal models of NAFLD: iatrogenic (tetracycline-treated rats), genetic (glycine N-methyltransferase-deficient mice), and nutritional (mice fed a methionine- and choline-deficient diet). Among the different transcription factors investigated, CCAAT-enhancer-binding protein alpha (C/EBP alpha) showed the strongest dominant-repressive effect on SHP expression in HepG2 and human hepatocytes. Reporter assays revealed that the inhibitory effect of C/EBP alpha and steatotic drugs colocalize between -340 and -509 base pair of the SHP promoter, and mutation of a predicted C/EBP alpha response element at -473 base pair abolished SHP repression by both C/EBP alpha and drugs. Moreover, inhibition of major stress signaling pathways demonstrated that the mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 pathway activates, while the phosphatidylinositol 3 kinase pathway represses SHP in a C/EBP-dependent manner. We conclude that SHP is down-regulated by several steatotic drugs and in advanced NAFLD. These conditions can activate signals that target C/EBP alpha and consequently repress SHP, thus favoring the progression and severity of NAFLD.

Dades de la publicació

ISSN/ISSNe:: 0026-895X, 1521-0111
Tipus:: Article
Pàgines:: 582-594
DOI:: 10.1124/mol.114.096313
PubMed:: 25576488
Factor d'Impacte:: 2,037 SCImago ℠
Quartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiacions

Benet M:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Guzmán C:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Pisonero-Vaquero S:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
García-Mediavilla MV:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Sánchez-Campos S:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Martínez-Chantar ML:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Donato MT:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Castell JV:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)
Jover R:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia (M.B., C.G., M.T.D., J.V.C., R.J.)

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