Portal de investigación
Synergistic activation of AMPK prevents from polyglutamine-induced toxicity in Caenorhabditis elegans.
Fecha de publicación:
Fecha Ahead of Print:
Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- García-Gimeno MA
- Fornés-Ferrer V
- Sanz P
Grupos
Abstract
Expression of abnormally long polyglutamine (polyQ) tracks is the source of a range of dominant neurodegenerative diseases, such as Huntington disease. Currently, there is no treatment for this devastating disease, although some chemicals, e.g., metformin, have been proposed as therapeutic solutions. In this work, we show that metformin, together with salicylate, can synergistically reduce the number of aggregates produced after polyQ expression in Caenorhabditis elegans. Moreover, we demonstrate that incubation polyQ-stressed worms with low doses of both chemicals restores neuronal functionality. Both substances are pleitotropic and may activate a range of different targets. However, we demonstrate in this report that the beneficial effect induced by the combination of these drugs depends entirely on the catalytic action of AMPK, since loss of function mutants of aak-2/AMPKa2 do not respond to the treatment. To further investigate the mechanism of the synergetic activity of metformin/salicylate, we used CRISPR to generate mutant alleles of the scaffolding subunit of AMPK, aakb-1/AMPKß1. In addition, we used an RNAi strategy to silence the expression of the second AMPKß subunit in worms, namely aakb-2/AMPKß2. In this work, we demonstrated that both regulatory subunits of AMPK are modulators of protein homeostasis. Interestingly, only aakb-2/AMPKß2 is required for the synergistic action of metformin/salicylate to reduce polyQ aggregation. Finally, we showed that autophagy acts downstream of metformin/salicylate-related AMPK activation to promote healthy protein homeostasis in worms.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 1043-6618, 1096-1186
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 105105-105105
- Factor de Impacto:
- 1,850 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
PHARMACOLOGICAL RESEARCH Elsevier Inc.
Citas Recibidas en Web of Science: 10
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- AMPK, Caenorhabditis elegans, Metformin, Salycilate, Synergy, polyQ toxicity
Proyectos asociados
CARACTERIZACION MOLECULAR DE PACIENTES CON SINDROME DE USHER. ESTUDIO DE LOS GENES RESPONSABLES: CDH23 Y PCDH15 Y CANDIDATOS: WHRN, CXADR Y PDZK7
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI07/0558 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2008
MOLECULAR MAECHANISMS OF RETINAL DEGENERATION IN HUMANS WITH RETINITIS PIGMENTOSA. ROLE OF INFLAMMATION, OXIDATIVE STRESS AND GLIAL ACTIVATION
CP09/00118 (MIGUEL SERVET) . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
RED DE BIOBANCOS (BIOBANCOS)
RD09/0076/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
CARACTERIZACION MOLECULAR EN PACIENTES CON SINDROME DE USHER TIPO I MEDIANTE LA APLICACION DE LAS TECNICAS DE SECUENCIACION Y CGH-ARRAY EN GENES RESPONSABLES Y GENES CANDIDATOS
FPU_AP2009-3344 . MINISTERIO DE EDUCACION, CULTURA Y DEPORTE; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
ESTUDIO DE VARIANTES DE SPLICING IDENTIFICADAS EN PACIENTES CON SÍNDROME DE USHER DE LA COMUNIDAD VALENCIANA A PARTIR DE CELULAS CILIADAS NASALES.
Investigador Principal: TERESA JAIJO SANCHÍS
GV/2012/028 . 2012
MOLECULAR MECHANISMS OF PROTEIN AGGREGATION IN VITRO AND IN VIVO MODELS OF HUNTINGTON DISEASE
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
CP11/00090 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
TRANSLATIONAL RESEARCH, EXPERIMENTAL MEDICINE AND THERAPEUTICS ON CHARCOT-MARIE-TOOTH. TREAT-CMT
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
TREAT-CMT . CIBER ENFERMEDADES RARAS; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
EFECTO DE LA MODULACION DEL FACTOR INDUCIBLE POR HIPOXIA (HIF) SOBRE LA DEGENERACION RETINIANA EN RETINOSIS PIGMENTARIA
Investigador Principal: REGINA RODRIGO NICOLÁS
PI12/00481 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2013
MECHAGGRENAMICS. MECHANISMS OF CELL DYSFUNCTION BY AGGREGATION DYNAMICS OF POLYQ-CONTAINING PROTEINS
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
322034_MARIE_CURIE_VAZQUEZ_FP7-PEOPLE-2012-CIG . COMISION EUROPEA; ASOCIACION VALENCIANA DE ENFERMEDAD HUNTINGTON . 2012
IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS GENES Y MECANISMOS MOLECULARES EN EL SÍNDROME DE USHER Y SU TRASLACIÓN AL DIAGNÓSTICO.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI13/00638 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2014
CONTRATO POST FSE (RIO HORTEGA)
CM13/00017 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
PLATAFORMA DE INNOVACION EN TECNOLOGIAS MEDICAS Y SANITARIAS - ITEMAS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
PT13/0006/0020 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2014
COMPREHENSIVE, INTEGRATIVE AND GENOMIC APPROACH TO THE UNDERSTANDING AND TREATMENT OF CANCER AND LEUKEMIA.
Investigador Principal: MIGUEL ÁNGEL SANZ ALONSO
PIE13/00046 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
PROGRAMA DE TECNICO DE APOYO. MODALIDAD INFRAESTRUCTURA.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PTA2013-8738-I . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA LA TOXICIDAD PRODUCIDA POR PÉPTIDOS Y RNA CODIFICADOS POR EL ALELO MUTANTE DE HTT EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON.
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
PI14/00949 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2015
IDENTIFICACION DE NUEVAS MOLECULAS CON ACTIVIDAD ANTICOAGULANTE Y/O CITOPROTECTORA EN LA VIA DE LA PROTEINA C: EXPLORANDO SU UTILIDAD CLINICA.
Investigador Principal: SILVIA NAVARRO ROSALES
PI14/00512 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2015
IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS GENES Y MECANISMOS MOLECULARES EN EL SÍNDROME DE USHER Y SU APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
IFI14/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2015
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR DE LA AMAUROSIS CONGÉNITA DE LEBER MEDIANTE SECUENCIACIÓN MASIVA DE NUEVA GENERACIÓN (NGS).
Investigador Principal: ELENA MARÍA ALLER MAÑAS
2015_0103_CRC_ALLER . FUNDACION MUTUA MADRILEÑA . 2015
ADQUISICIÓN DE UNA PLATAFORMA BIG DATA PARA EL ANÁLISIS Y LA GESTIÓN DE DATOS MULTI-ÓMICOS Y CLÍNICOS ORIENTADA A LA MEDICINA DE PRECISIÓN.
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
FUFE15-EE-3906 . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2016
IMPLANTACIÓN DE LA MEDICINA PERSONALIZADA EN ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA: FARMACOGENÉTICA, EPIGENÉTICA, METABOLÓMICA Y LOS SISTEMAS DE INFORMACIÓN.
Investigador Principal: MARÍA JOSÉ HERRERO CERVERA
MJH-CIS-2016-01 . FUNDACION MUTUA MADRILEÑA . 2016
CARACTERIZACIÓN EPIGENÓMICA DE LA ANOREXIA NERVIOSA. MODELO DE GEMELAS MONOCIGOTAS DISCORDANTES Y VALIDACIÓN EN POBLACIÓN GENERAL.
Investigador Principal: LUIS MIGUEL ROJO MORENO
PI16/01279 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
VALIDACIÓN/IDENTIFICACIÓN DE BIOMARCADORES EPIGENÓMICOS PARA DIAGNOSTICO PRECOZ Y RESPUESTA A FÁRMACO PARA MEJORAR EL MALA EVOLUCIÓN DE PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN CÉLULA NO PEQUEÑA.
Investigador Principal: JUAN SANDOVAL DEL AMOR
PI16/00295 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
GENÓMICA, ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS PARA UNA MEDICINA DE PRECISIÓN EN DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA: EL SÍNDROME DE USHER.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI16/00539 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
PROGRAMA TÉCNICO DE APOYO. MODALIDAD INFRAESTRUCTURA.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PTA2016-12967-I . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2018
MEDICINA DE PRECISIÓN EN RECAÍDAS DE CÁNCER PEDIÁTRICO NEUROBLÁSTICO MEDIANTE SECUENCIACION MASIVA DE NUEVA GENERACIÓN (NGS).
Investigador Principal: INÉS CALABRIA TORRES
GV/2017/135 . CONSELLERIA DE EDUCACION . 2017
MODELOS DE HÍGADO AISLADO PERFUNDIDO PARA EL RESCATE DE ÓRGANOS Y TRASLACIÓN DE LA TERAPIA GÉNICA EN EL TRASPLANTE: ESCENARIOS HUMANO "EX VIVO" Y PORCINO "IN VIVO"
Investigador Principal: RAFAEL LÓPEZ ANDÚJAR
2017_0270_CRC_LOPEZ . FUNDACION MUTUA MADRILEÑA . 2017
Plataforma de Unidades de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos.
Investigador Principal: MÁXIMO VENTO TORRES
PT17/0017/0035 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA DEL HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (IDISSC) . 2018
Mecanismos y estrategias terapéuticas en la Enfermedad de Huntington mediante metformina y salicilato.
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
PI17/00011 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2018
Contrato Post FSE (Rio Hortega)
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
CM18/00199 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2019
Estrategia terapéutica contra la enfermedad de Huntington mediante la activación sinergística de AMPK.
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
2018_0381_CRC_RAMON ARECES_VAZQUEZ . FUNDACIÓN RAMÓN ARECES . 2019
Nuevas aproximaciones terapéuticas y de diagnóstico para el Sindrome de Usher.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
ACIF/2019/252 . CONSELLERIA DE EDUCACION . 2019
Estudio de mutaciones ocultas en pacientes con sindrome de Usher.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
2018_0675_CRC_MILLAN . FUNDACION ONCE . 2018
VIOLIN. Virtual BIopsy frOm RectaL cancer ImagiNg.
Investigador Principal: LUIS MARTÍ BONMATÍ
C66161/A29001 . CANCER RESEARCH UK . 2019
Distrofias de Retina. Síndrome de Usher: una aproximación genómica, celular, funcional y bioinformática, para acelerar su diagnóstico y tratamiento y medir su impacto.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI19/00303 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2020
Identificación de biomarcadores presintomáticos y mínimamente invasivos de la enfermedad de alzheimer: peroxidación lipídica, e integración lipidómica-epigenómica.
Investigador Principal: CONSUELO CHÁFER PERICÁS
PI19/00570 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2020
Epigenetic signature for early detection in lung cancer: a clinical research with medical device and grhl2: key gene in EMT in resistance to egfr tysosine-kinase inhibitors in LC patients.
Investigador Principal: JUAN SANDOVAL DEL AMOR
PI19/00572 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2020
Tu hospital investiga RRI.
Investigador Principal: ANA ISABEL JUAN ROCH
FCT-18-14018 . FUNDACION ESPAÑOLA PARA LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA . 2019
HISTORIA NATURAL DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL: ESTUDIO OBSERVACIONAL DE SEGUIMIENTO EN PACIENTES CON ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.
Investigador Principal: INMACULADA PITARCH CASTELLANO
FUN-000-2017-01 . 2018
Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of metformin, an activator of AMPK, on cognitive decline in patients with Huntington's disease. TEMET-HD
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
ICI19/00014 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2020
Activación de AMPK como estrategia terapéutica contra la enfermedad de Huntington.
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
2019-313-1 . 2020
PULMONOINVA. Desarrollo y valorización de un kit epigenético para el diagnóstico precoz no invasivo del cáncer de pulmón en broncoaspirados y otros fluidos
Investigador Principal: JUAN SANDOVAL DEL AMOR
INNVA1/2020/71 . AGENCIA VALENCIANA DE LA INNOVACION (AVI) . 2020
BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN PACIENTES CON ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.
Investigador Principal: GEMA GARCÍA GARCÍA
2020_367-1_CRC_MUTUA MADRILEÑA_GARCÍA . FUNDACION MUTUA MADRILEÑA . 2020
Cita
Gómez AP,Bono J,García MA,Sequedo MD,Hervás D,Fornés V,Torres SC,Millán JM,Sanz P,Vázquez RP. Synergistic activation of AMPK prevents from polyglutamine-induced toxicity in Caenorhabditis elegans. Pharmacol Res. 2020. 161. p. 105105-105105. IF:7,658. (1).