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Identification of a novel synthetic lethal vulnerability in non-small cell lung cancer by co-targeting TMPRSS4 and DDR1
Data de publicació:
Autors de IIS La Fe
Autors aliens a IIS La Fe
- Villalba, Maria
- Redin, Esther
- Exposito, Francisco
- Pajares, Maria Jose
- Sainz, Cristina
- Guruceaga, Elizabeth
- Diaz-Lagares, Angel
- Cirauqui, Cristina
- Redrado, Miriam
- Valencia, Karmele
- de Andrea, Carlos
- Jantus-Lewintre, Eloisa
- Camps, Carlos
- Lopez-Lopez, Rafael
- Montuenga, Luis
- Pio, Ruben
- Calvo, Alfonso
Grups d'Investigació
Abstract
Finding novel targets in non-small cell lung cancer (NSCLC) is highly needed and identification of synthetic lethality between two genes is a new approach to target NSCLC. We previously found that TMPRSS4 promotes NSCLC growth and constitutes a prognostic biomarker. Here, through large-scale analyses across 5 public databases we identified consistent co-expression between TMPRSS4 and DDR1. Similar to TMPRSS4, DDR1 promoter was hypomethylated in NSCLC in 3 independent cohorts and hypomethylation was an independent prognostic factor of disease-free survival. Treatment with 5-azacitidine increased DDR1 levels in cell lines, suggesting an epigenetic regulation. Cells lacking TMPRSS4 were highly sensitive to the cytotoxic effect of the DDR1 inhibitor dasatinib. TMPRSS4/DDR1 double knock-down (KD) cells, but not single KD cells suffered a G0/G1 cell cycle arrest with loss of E2F1 and cyclins A and B, increased p21 levels and a larger number of cells in apoptosis. Moreover, double KD cells were highly sensitized to cisplatin, which caused massive apoptosis (similar to 40%). In vivo studies demonstrated tumor regression in double KD-injected mice. In conclusion, we have identified a novel vulnerability in NSCLC resulting from a synthetic lethal interaction between DDR1 and TMPRSS4.
Dades de la publicació
- ISSN/ISSNe:
- 2045-2322, 2045-2322
- Tipus:
- Article
- Pàgines:
- 15400-15400
- PubMed:
- 31659178
- Factor d'Impacte:
- 1,341 SCImago ℠
- Quartil:
- Q1 SCImago ℠
SCIENTIFIC REPORTS NATURE PUBLISHING GROUP
Cites Rebudes en Web of Science: 12
Documents
- No hi ha documents
Filiacions
Keywords
- EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION; DOMAIN RECEPTOR 1; POOR-PROGNOSIS; TUMOR-CELLS; INHIBITION; COLONIZATION; METASTASIS; ACTIVATION; CARCINOMA; SURVIVAL
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