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New variants expand the neurological phenotype of COQ7 deficiency.
Fecha de publicación:
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Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Fabra, Maria Alcazar
- Paredes-Fuentes, Abraham J
- Torralba Carnerero, Manuel
- Moreno Fernandez de Ayala, Daniel J
- Arroyo Luque, Antonio
- Sanchez Cuesta, Ana
- Staiano, Carmine
- Sanchez-Pintos, Paula
- Luz Couce, Maria
- Caro, Alfonso
- Oltra Soler, Juan Silvestre
- Sanchez, Alejandro
- Del Toro, Mireia
- Garcia-Cazorla, Angels
- Julia-Palacios, Natalia A
- Jou, Cristina
- Yubero, Delia
- Lopez, Luis Carlos
- Hernandez Camacho, Juan Diego
- Lopez Lluch, Guillermo
- Ballesteros Simarro, Manuel
- Rodriguez Aguilera, Juan Carlos
- Calvo, Gloria Brea
- Cascajo Almenara, Maria Victoria
- Artuch, Rafael
- Santos-Ocana, Carlos
Grupos
Abstract
The protein encoded by COQ7 is required for CoQ(10) synthesis in humans, hydroxylating 3-demethoxyubiquinol (DMQ(10)) in the second to last steps of the pathway. COQ7 mutations lead to a primary CoQ(10) deficiency syndrome associated with a pleiotropic neurological disorder. This study shows the clinical, physiological, and molecular characterization of four new cases of CoQ(10) primary deficiency caused by five mutations in COQ7, three of which have not yet been described, inducing mitochondrial dysfunction in all patients. However, the specific combination of the identified variants in each patient generated precise pathophysiological and molecular alterations in fibroblasts, which would explain the differential in vitro response to supplementation therapy. Our results suggest that COQ7 dysfunction could be caused by specific structural changes that affect the interaction with COQ9 required for the DMQ(10) presentation to COQ7, the substrate access to the active site, and the maintenance of the active site structure. Remarkably, patients' fibroblasts share transcriptional remodeling, supporting a modification of energy metabolism towards glycolysis, which could be an adaptive mechanism against CoQ(10) deficiency. However, transcriptional analysis of mitochondria-associated pathways showed distinct and dramatic differences between patient fibroblasts, which correlated with the extent of pathophysiological and neurological alterations observed in the probands. Overall, this study suggests that the combination of precise genetic diagnostics and the availability of new structural models of human proteins could help explain the origin of phenotypic pleiotropy observed in some genetic diseases and the different responses to available therapies.
© 2024 The Author(s). Journal of Inherited Metabolic Disease published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of SSIEM.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 0141-8955, 1573-2665
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 1047-1068
- DOI:
- 10.1002/jimd.12776
- Factor de Impacto:
- 1,296 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
JOURNAL OF INHERITED METABOLIC DISEASE WILEY
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Filiaciones no disponibles
Keywords
- COQ7; CoQ10; mitochondrial diseases; neurological disorders
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Fabra MA,Paredes AJ,Torralba M,Moreno Fernandez de Ayala DJ,Arroyo A,Sanchez A,Staiano C,Sanchez P,Luz M,Tomas M,Marco AV,Orellana C,Martinez F,Rosello M,Caro A,Oltra JS,Monfort S,Sanchez A,Rausell D,Vitoria I,Del Toro M,Garcia A,Julia NA,Jou C,Yubero D,Lopez LC,Hernandez JD,Lopez G,Ballesteros M,Rodriguez JC,Calvo GB,Cascajo MV,Artuch R,Santos C. New variants expand the neurological phenotype of COQ7 deficiency. J Inherit Metab Dis. 2024. 47. (5):p. 1047-1068. IF:4,200. (1).