Portal de investigación
Unravelling the pathogenic role and genotype-phenotype correlation of the USH2A p.(Cys759Phe) variant among Spanish families
Fecha de publicación:
Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Perez-Carro, R
- Blanco-Kelly, F
- Galbis-Martinez, L
- Garcia-Sandoval, B
- Minguez, P
- Corton, M
- Mahillo-Fernandez, I
- Martin-Merida, I
- Avila-Fernandez, A
- Ayuso, C
Grupos
Abstract
Introduction Mutations in USH2A cause both isolated Retinitis Pigmentosa (RP) and Usher syndrome (that implies RP and hearing impairment). One of the most frequent variants identified in this gene and among these patients is the p.(Cys759Phe) change. However, the pathogenic role of this allele has been questioned since it was found in homozygosity in two healthy siblings of a Spanish family. To assess the causative role of USH2A p.(Cys759Phe) in autosomal recessive RP (ARRP) and Usher syndrome type II (USH2) and to establish possible genotype-phenotype correlations associated with p.(Cys759Phe), we performed a comprehensive genetic and clinical study in patients suffering from any of the two above-mentioned diseases and carrying at least one p.(Cys759Phe) allele. Materials and methods Diagnosis was set according to previously reported protocols. Genetic analyses were performed by using classical molecular and Next-Generation Sequencing approaches. Probands of 57 unrelated families were molecularly studied and 63 patients belonging to these families were phenotypically evaluated. Results Molecular analysis characterized 100% of the cases, identifying: 11 homozygous patients for USH2A p.(Cys759Phe), 42 compound heterozygous patients (12 of them with another missense USH2A pathogenic variant and 30 with a truncating USH2A variant), and 4 patients carrying the p.(Cys759Phe) allele and a pathogenic variant in another RP gene (PROM1, CNGB1 or RP1). No additional causative variants were identified in symptomatic homozygous patients. Statistical analysis of clinical differences between zygosity states yielded differences (p <= 0.05) in age at diagnosis of RP and hypoacusis, and progression of visual field loss. Homozygosity of p.(Cys759Phe) and compound heterozygosity with another USH2A missense variant is associated with ARRP or ARRP plus late onset hypoacusis (OR = 20.62, CI = 95%, p = 0.041). Conclusions The present study supports the role of USH2A p.(Cys759Phe) in ARRP and USH2 pathogenesis, and demonstrates the clinical differences between different zygosity states. Phenotype-genotype correlations may guide the genetic characterization based upon specific clinical signs and may advise on the clinical management and prognosis based upon a specific genotype.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 1932-6203, 1932-6203
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- -
- Factor de Impacto:
- 1,100 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
Plos One PUBLIC LIBRARY SCIENCE
Citas Recibidas en Web of Science: 16
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- SYNDROME TYPE-II; RECESSIVE RETINITIS-PIGMENTOSA; USHER-SYNDROME; MOLECULAR DIAGNOSIS; MUTATION SPECTRUM; VISUAL-ACUITY; GENE; IDENTIFICATION; REVEALS; PROTEIN
Proyectos asociados
CARACTERIZACION MOLECULAR DE PACIENTES CON SINDROME DE USHER. ESTUDIO DE LOS GENES RESPONSABLES: CDH23 Y PCDH15 Y CANDIDATOS: WHRN, CXADR Y PDZK7
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI07/0558 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2008
MOLECULAR MAECHANISMS OF RETINAL DEGENERATION IN HUMANS WITH RETINITIS PIGMENTOSA. ROLE OF INFLAMMATION, OXIDATIVE STRESS AND GLIAL ACTIVATION
CP09/00118 (MIGUEL SERVET) . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
RED DE BIOBANCOS (BIOBANCOS)
RD09/0076/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
CARACTERIZACION MOLECULAR EN PACIENTES CON SINDROME DE USHER TIPO I MEDIANTE LA APLICACION DE LAS TECNICAS DE SECUENCIACION Y CGH-ARRAY EN GENES RESPONSABLES Y GENES CANDIDATOS
FPU_AP2009-3344 . MINISTERIO DE EDUCACION, CULTURA Y DEPORTE; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
MOLECULAR MECHANISMS OF PROTEIN AGGREGATION IN VITRO AND IN VIVO MODELS OF HUNTINGTON DISEASE
Investigador Principal: RAFAEL VÁZQUEZ MANRIQUE
CP11/00090 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
TRANSLATIONAL RESEARCH, EXPERIMENTAL MEDICINE AND THERAPEUTICS ON CHARCOT-MARIE-TOOTH. TREAT-CMT
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
TREAT-CMT . CIBER ENFERMEDADES RARAS; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS GENES Y MECANISMOS MOLECULARES EN EL SÍNDROME DE USHER Y SU TRASLACIÓN AL DIAGNÓSTICO.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI13/00638 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2014
CONTRATO POST FSE (RIO HORTEGA)
CM13/00017 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
PLATAFORMA DE INNOVACION EN TECNOLOGIAS MEDICAS Y SANITARIAS - ITEMAS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
PT13/0006/0020 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2014
COMPREHENSIVE, INTEGRATIVE AND GENOMIC APPROACH TO THE UNDERSTANDING AND TREATMENT OF CANCER AND LEUKEMIA.
Investigador Principal: MIGUEL ÁNGEL SANZ ALONSO
PIE13/00046 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
PROGRAMA DE TECNICO DE APOYO. MODALIDAD INFRAESTRUCTURA.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PTA2013-8738-I . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
THERAPEUTIC APPROACHES FOR RETINITIS PIGMENTOSA AND USHER SYNDROME BASED ON GENOME-EDICTING BY CRISPR/CAS9.
2014/0273_CRC_ALLER_TODOS_SOMOS_RAROS . 2015
IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS GENES Y MECANISMOS MOLECULARES EN EL SÍNDROME DE USHER Y SU APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
IFI14/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2015
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR DE LA AMAUROSIS CONGÉNITA DE LEBER MEDIANTE SECUENCIACIÓN MASIVA DE NUEVA GENERACIÓN (NGS).
Investigador Principal: ELENA MARÍA ALLER MAÑAS
2015_0103_CRC_ALLER . FUNDACION MUTUA MADRILEÑA . 2015
ADQUISICIÓN DE UNA PLATAFORMA BIG DATA PARA EL ANÁLISIS Y LA GESTIÓN DE DATOS MULTI-ÓMICOS Y CLÍNICOS ORIENTADA A LA MEDICINA DE PRECISIÓN.
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
FUFE15-EE-3906 . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2016
GENÓMICA, ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS PARA UNA MEDICINA DE PRECISIÓN EN DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA: EL SÍNDROME DE USHER.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PI16/00539 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
PROGRAMA TÉCNICO DE APOYO. MODALIDAD INFRAESTRUCTURA.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA MILLÁN SALVADOR
PTA2016-12967-I . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2018
Plataforma de Innovación en Tecnologías Médicas y Sanitarias - ITEMAS
Investigador Principal: SILVIA SÁNCHEZ SALVO
PT17/0005/0011 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2018
HISTORIA NATURAL DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL: ESTUDIO OBSERVACIONAL DE SEGUIMIENTO EN PACIENTES CON ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.
Investigador Principal: INMACULADA PITARCH CASTELLANO
FUN-000-2017-01 . 2018
Cita
Perez R,Blanco F,Galbis L,Garcia G,Aller E,Garcia B,Minguez P,Corton M,Mahillo I,Martin I,Avila A,Millan JM,Ayuso C. Unravelling the pathogenic role and genotype-phenotype correlation of the USH2A p.(Cys759Phe) variant among Spanish families. PLoS One. 2018. 13. (6):e0199048. IF:2,776. (2).