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Pharmacodynamics of atabecestat (JNJ-54861911), an oral BACE1 inhibitor in patients with early Alzheimer's disease: randomized, double-blind, placebo-controlled study
Fecha de publicación:
Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Timmers, M
- Streffer, JR
- Russu, A
- Tominaga, Y
- Shimizu, H
- Shiraishi, A
- Tatikola, K
- Smekens, P
- Borjesson-Hanson, A
- Andreasen, N
- Matias-Guiu, J
- Boada, M
- Tesseur, I
- Tritsmans, L
- Van Nueten, L
- Engelborghs, S
Abstract
Background: beta-Secretase enzyme (BACE) inhibition has been proposed as a priority treatment mechanism for Alzheimer's disease (AD), but treatment initiation may need to be very early. We present proof of mechanism of atabecestat (also known as JNJ-54861911), an oral BACE inhibitor for the treatment of AD, in Caucasian and Japanese populations with early AD who do not show signs of dementia. Methods: In two similarly designed phase I studies, a sample of amyloid-positive elderly patients comprising 45 Caucasian patients with early AD diagnosed as preclinical AD (n = 15, Clinical Dementia Rating [CDR] = 0) or with mild cognitive impairment due to AD (n = 30, CDR = 0.5) and 18 Japanese patients diagnosed as preclinical AD (CDR-J = 0) were randomized 1:1:1 to atabecestat 10 or 50 mg or placebo (n = 6-8/treatment) daily for 4 weeks. Safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) (i.e., reduction of cerebrospinal fluid [CSF] amyloid beta 1-40 [A beta(1-40)] levels [primary endpoint] and effect on other AD biomarkers) of atabecestat were evaluated. Results: In both populations, atabecestat was well tolerated and characterized by linear PK and high central nervous system penetrance of unbound drug. Atabecestat significantly reduced CSF A beta(1-40) levels from baseline at day 28 in both the 10-mg (67-68%) and 50-mg (87-90%) dose groups compared with placebo. For Caucasians with early AD, the least squares mean differences (95% CI) were - 69.37 (- 72.25; - 61.50) and - 92.74 (- 100.08; - 85.39), and for Japanese with preclinical AD, they were - 62.48 (- 78.32; - 46.64) and - 80.81 (- 96.13; - 65.49), respectively. PK/PD model simulations confirmed that once-daily 10 mg and 50 mg atabecestat can attain 60-70% and 90% A beta(1-40) reductions, respectively. The trend of the reduction was similar across the A beta(1-37), A beta(1-38), and A beta(1-42) fragments in both atabecestat dose groups, consistent with A beta(1-40). CSF amyloid precursor protein fragment (sAPP beta) levels declined from baseline, regardless of patient population, whereas CSF sAPPa levels increased compared with placebo. There were no relevant changes in either CSF total tau or phosphorylated tau 181P over a 4-week treatment period. Conclusions: JNJ-54861911 at 10 and 50 mg daily doses after 4 weeks resulted in mean CSF A beta(1-40) reductions of 67% and up to 90% in both Caucasian and Japanese patients with early stage AD, confirming results in healthy elderly adults.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 1758-9193, 1758-9193
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 85-85
- PubMed:
- 30134967
- Factor de Impacto:
- 2,404 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
Alzheimers Research & Therapy BMC
Citas Recibidas en Web of Science: 56
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- Atabecestat; JNJ-54861911; BACE1 inhibitor; Alzheimer's disease; Amyloid; A beta processing; PK/PD relationship
Proyectos y Estudios Clínicos
ENSAYO FASE III, RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, EN GRUPOS PARALELOS, MULTICÉNTRICO, PARA VALORAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE GANTENERUMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LEVE.
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WN28745 . 2014
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14863A . 2015
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54861911ALZ2004 . 2015
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221AD301 . 2016
ESTUDIO DE FASE IIB/III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, CON DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS PARA INVESTIGAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE JNJ-54861911 EN SUJETOS ASINTOMÁTICOS CON RIESGO DE DESARROLLAR DEMENCIA DE ALZHEIMER.
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54861911ALZ2003 . 2016
ESTUDIO EN FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE CRENEZUMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DE PRODRÓMICA A LEVE
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BN29552 . 2016
ESTUDIO ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE COMIENZO APLAZADO DE LY3314814 EN LA DEMENCIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LEVE (ESTUDIO DAYBREAK)
Investigador Principal: MIGUEL BAQUERO TOLEDO
I8D-MC-AZET . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2017
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I8D-MC-AZFD . 2018
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Investigador Principal: MIGUEL BAQUERO TOLEDO
GN39763 . 2018
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ESTUDIO ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD Y EFICACIA DE BIIB092 EN SUJETOS CON DETERIORO COGNITIVO LEVE DEBIDO A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER O CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LEVE.
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251AD201 . 2018
ESTUDIO DE FASE III MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, CON DISEÑO DE GRUPOS PARALELOS, PARA EVALUAR LA EFICACIA, LA SEGURIDAD Y LA TOLERABILIDAD DE AVP-786 (BROMHIDRATO DE DEUDEXTROMETORFANO [D6 DM]/SULFATO DE QUINIDINA [Q]) EN EL TRATAMIENTO DE LA AGITACIÓN EN PACIENTES CON DEMENCIA DE TIPO ALZHEIMER.
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17-AVP-786-305 . 2018
ESTUDIO DE 2 PARTES ALEATORIZADO, CONTROLADO CON PLACEBO, DOBLE CIEGO DE DOSIS ASCENDENTE ÚNICA Y MÚLTIPLE PARA INVESTIGAR LA SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DE JNJ- 63733657 EN SUJETOS SANOS Y EN SUJETOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
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63733657EDI1001 . 2018
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331-14-213 . 2018
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D5010C00009
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331-12-283
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Investigador Principal: MIGUEL BAQUERO TOLEDO
331-13-211
Cita
Timmers M,Streffer JR,Russu A,Tominaga Y,Shimizu H,Shiraishi A,Tatikola K,Smekens P,Borjesson A,Andreasen N,Matias J,BAQUERO M,Boada M,Tesseur I,Tritsmans L,Van L,Engelborghs S. Pharmacodynamics of atabecestat (JNJ-54861911), an oral BACE1 inhibitor in patients with early Alzheimer's disease: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Alzheimers Res Ther. 2018. 10. (1):p. 85-85. IF:6,142. (1).