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RyR(2)(R420Q) catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mutation induces bradycardia by disturbing the coupled clock pacemaker mechanism

Fecha de publicación:

Autores de IIS La Fe

Participantes ajenos a IIS La Fe

  • Wang, YY
  • Mesirca, P
  • Marques-Sule, E
  • Zahradnikova, A
  • Villejoubert, O
  • D'Ocon, P
  • Ruiz, C
  • Domingo, D
  • Mangoni, ME
  • Benitah, JP
  • Gomez, AM

Grupos

Abstract

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a lethal genetic arrhythmia that manifests syncope or sudden death in children and young adults under stress conditions. CPVT patients often present bradycardia and sino-atrial node (SAN) dysfunction. However, the mechanism remains unclear. We analyzed SAN function in two CPVT families and in a novel knockin (KI) mouse model carrying the RyR(2)(R420Q) mutation. Humans and KI mice presented slower resting heart rate. Accordingly, the rate of spontaneous intracellular Ca2+ ([Ca2+] i) transients was slower in KI mouse SAN preparations than in WT, without any significant alteration in the "funny" current (I-f). The L-type Ca2+ current was reduced in KI SAN cells in a [Ca2+](i)-dependent way, suggesting that bradycardia was due to disrupted crosstalk between the "voltage" and "Ca2+" clock, and the mechanisms of pacemaking was induced by aberrant spontaneous RyR(2)-dependent Ca2+ release. This finding was consistent with a higher Ca2+ leak during diastolic periods produced by long-lasting Ca2+ sparks in KI SAN cells. Our results uncover a mechanism for the CPVT-causing RyR(2) N-terminal mutation R420Q, and they highlight the fact that enhancing the Ca2+ clock may slow the heart rhythm by disturbing the coupling between Ca2+ and voltage clocks.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:
2379-3708, 2379-3708

Jci Insight  AMER SOC CLINICAL INVESTIGATION INC

Tipo:
Article
Páginas:
-
PubMed:
28422759

Citas Recibidas en Web of Science: 16

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Keywords

  • FAILING HUMAN HEART; RYANODINE RECEPTOR-TYPE-2 MUTATIONS; BETA-ADRENERGIC STIMULATION; SINOATRIAL NODAL CELLS; CA2+ RELEASE; SARCOPLASMIC-RETICULUM; SUDDEN-DEATH; FOLLOW-UP; EXPRESSION; MICE

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