Portal de investigación
Alterations in ROS activity and lysosomal pH account for distinct patterns of macroautophagy in LINCL and JNCL fibroblasts.
Fecha de publicación:
Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Vidal-Donet JM
- Cárcel-Trullols J
- Knecht E
Abstract
Neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) are lysosomal storage disorders characterized by the accumulation of lipofuscin within lysosomes. Late infantile (LINCL) and juvenile (JNCL) are their most common forms and are caused by loss-of-function mutations in tripeptidyl peptidase 1 (TPP1), a lysosomal endopeptidase, and CLN3 protein (CLN3p), whose location and function is still controversial. LINCL patients suffer more severely from NCL consequences than JNCL patients, in spite of having in common an abnormal accumulation of material with a similar composition in the lysosomes. To identify distinctive characteristics that could explain the differences in the severity of LINCL and JNCL pathologies, we compared the protein degradation mechanisms in patients fibroblasts. Pulse-chase experiments show a significant decrease in protein degradation by macroautophagy in fibroblasts bearing TPP1 (CLN2) and CLN3p (CLN3) mutations. In CLN2 fibroblasts, LC3-II levels and other procedures indicate an impaired formation of autophagosomes, which confirms the pulse-chase experiments. This defect is linked to an accumulation of reactive oxygen species (ROS), an upregulation of the Akt-mTOR signalling pathway and increased activities of the p38a and ERK1/2 MAPKs. In CLN3 fibroblasts, LC3-II analysis indicates impairment in autophagosome maturation and there is also a defect in fluid phase endocytosis, two alterations that can be related to an observed increase of 0.5 units in lysosomal pH. CLN3 fibroblasts also accumulate ROS but to a lower extent than CLN2. TPP1 activity is completely abrogated in CLN2 and partially diminished in CLN3 fibroblasts. TPP1 cleaves small hydrophobic proteins like subunit c of mitochondrial ATP synthase and the lack or a lower activity of this enzyme can contribute to lipofuscin accumulation. These alterations in TPP1 activity lead to an increased ROS production, especially in CLN2 in which it is aggravated by a decrease in catalase activity. This could explain the earlier appearance of the symptoms in the LINCL form.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 1932-6203, 1932-6203
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- -
- PubMed:
- 23408996
- Factor de Impacto:
- 1,772 SCImago ℠
Plos One PUBLIC LIBRARY SCIENCE
Citas Recibidas en Web of Science: 70
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Proyectos y Estudios Clínicos
PROYECTO CAIBER
CAI08/01/0061 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2009
RED DE BIOBANCOS (BIOBANCOS)
RD09/0076/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
PATRONES DE RM CEREBRAL Y MEDULAR EN RELACION CON LA PRESENCIA DE AUTOANTIGENOS NEURONALES RECONOCIDOS POR INMUNOGLOBULINAS M PRESENTES EN EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO DE PACIENTES DE ESCLEROSIS MULTIPLE.
Investigador Principal: ISABEL BOSCÁ BLASCO
MERCK SERONO DR. CASANOVA . ALMIRALL S.A; FUNDACIÓN BIOGEN IDEC; MERCK S.L.U; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
RED ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MULTIPLE
RD12/0032/0019 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ABIERTO, CON UN ÚNICO GRUPO QUE EVALÚA LA SEGURIDAD A LARGO PLAZO, LA TOLERABILIDAD Y LA EFICACIA DE FINGOLIMOD 0,5 MG (FTY720) ADMINISTRADO POR VÍA ORAL UNA VEZ AL DÍA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CFTY720D2399 . 2010
ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, DE GRUPOS PARALELOS, CONTROLADO CON PLACEBO, CON DURACIÓN VARIABLE DEL TRATAMIENTO, QUE EVALÚA LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE SIPONIMOD (BAF312) EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA SEGUIDO POR UNA EXTENSIÓN DEL TRATAMIENTO EN ABIERTO DE BAF312.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CBAF312A2304 . 2013
FASE DE EXTENSIÓN DEL ESTUDIO CBAF312A2201E1 CON ENMASCARAMIENTO DE LA DOSIS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD Y EFICACIA LARGO PLAZO DE BF312 ADMINISTRADO POR VÍA ORAL UNA VEZ AL DIA A PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CBAF312A2201E1 . 2010
ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, CON GRUPOS PARALELOS, PARA COMPARAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE 1,25MG FTY720 ADMINISTRADO POR VÍA ORAL UNA VEZ AL DIA VERSUS PLACEBO EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE PRIMARIA PROGRESIVA.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CFTY720D2306 . 2008
ESTUDIO EN FASE II DE BÚSQUEDA DE DOSIS, MULTICÉNTRICO, ALEATORIO, DE GRUPOS PARALELOS, PARCIALMENTE ENMASCARADO, CON PLACEBO Y AVONEX® COMO FÁRMACOS CONTROL, PARA EVALUAR LA EFICACIA, DETERMINADA POR LAS LESIONES CEREBRALES QUE APARECEN EN LA RMN Y LA SEGURIDAD DE DOS PAUTAS TERAPÉUTICAS DE OCRELIZUMAB EN PACIENTES CON EMRR.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
WA21493 . 2008
ENSAYO CLINICO, ABIERTO, NO ALEATORIZADO, DE GRUPOS PARALELOS, MULTICÉNTRICO PARA EVALUAR LA EFICACIA DE FINGOLIMOD COMO TERAPIA EN PACIENTES DE NOVO VS. FINGOLIMOD COMO TERAPIA EN PACIENTES PREVIAMENTE TRATADOS CON INTERFERONES O ACETATO DE GLATIRAMERO, EN BASE A LA PRESENCIA DE BROTES, EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE REMITENTE-RECURRENTE.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CFTY720DES03 . 2012
ENSAYO FASE IIIB, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, DE GRUPOS PARALELOS, MULTICÉNTRICO, PARA COMPARAR EL RIESGO DE MUERTE CARDIOVASCULAR, INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS ISQUÉMICO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA ESTABLECIDA, TRATADOS CON TICAGRELOR VS CLOPIDOGREL (EUCLIDEXAMINANDO EL USO DE TICAGRELOR EN EAP).
Investigador Principal: MANUEL MIRALLES HERNÁNDEZ
D5135C00001
ESTUDIO ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, EN GRUPOS PARALELOS, CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA EFICACIA, SEGURIDAD, TOLERABILIDAD Y FARMACOCINÉTICA DE BIIB033 EN SUJETOS CON EL PRIMER EPISODIO DE NEURITIS ÓPTICA AGUDA.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
215ON201
ESTUDIO DE EXTENSIÓN ABIERTO CON UN ÚNICO BRAZO DE TRATAMIENTO DEL ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, CON GRUPOS PARALELOS PARA COMPARAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE 0,5 MG FTY720 ADMINISTRADO POR VÍA ORAL UNA VEZ AL D ÍA VERSUS PLACEBO EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE PRIMARIA PROGRESIVA.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CFTY720D2306E1
ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE TRES AÑOS DE DURACIÓN PARA EVALUAR LA TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA COMO MEDIDA DE VALORACIÓN EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
CFTY720D2319 . 2012
REGISTRO ESPAÑOL DE PACIENTES TRATADOS CON GILENYA (FINGOLIMOD).
Investigador Principal: BONAVENTURA CASANOVA ESTRUCH
ACA-FIN-2011-01 . 2012
Cita
Vidal JM,Cárcel J,CASANOVA B,AGUADO C,Knecht E. Alterations in ROS activity and lysosomal pH account for distinct patterns of macroautophagy in LINCL and JNCL fibroblasts. PLoS One. 2013. 8. (2):e55526. IF:3,534. (1).