Generation of the First Human In Vitro Model for McArdle Disease Based on iPSC Technology

Fecha de publicación: 12/11/2022 Fecha Ahead of Print: 12/11/2022

Autores de IIS La Fe

Gema García García

Autor
José María Millán Salvador

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

del Carmen Ortuno-Costela, Maria
Cerrada V
Moreno-Izquierdo A
García-Consuegra I
Laberthonniere, Camille
Delourme M
Garesse R
Arenas J
Fuster García C
Magdinier F
Esther Gallardo, Maria

Grupos

Biomedicina Molecular, Celular y Genómica

Leader

José María Millán Salvador
Unidad mixta de investigación en enfermedades raras (CIPF)

Leader

José María Millán Salvador

Abstract

McArdle disease is a rare autosomal recessive disorder caused by mutations in the PYGM gene. This gene encodes for the skeletal muscle isoform of glycogen phosphorylase (myophosphorylase), the first enzyme in glycogenolysis. Patients with this disorder are unable to obtain energy from their glycogen stored in skeletal muscle, prompting an exercise intolerance. Currently, there is no treatment for this disease, and the lack of suitable in vitro human models has prevented the search for therapies against it. In this article, we have established the first human iPSC-based model for McArdle disease. For the generation of this model, induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient with McArdle disease (harbouring the homozygous mutation c.148C>T; p.R50* in the PYGM gene) were differentiated into myogenic cells able to contract spontaneously in the presence of motor neurons and generate calcium transients, a proof of their maturity and functionality. Additionally, an isogenic skeletal muscle model of McArdle disease was created. As a proof-of-concept, we have tested in this model the rescue of PYGM expression by two different read-through compounds (PTC124 and RTC13). The developed model will be very useful as a platform for testing drugs or compounds with potential pharmacological activity.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 1661-6596, 1661-6596
Tipo:: Article
Páginas:: -
DOI:: 10.3390/ijms232213964
Factor de Impacto:: 1,176 SCImago ℠
Cuartil:: Q1 SCImago ℠

Documentos

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Métricas

Filiaciones

Cerrada V:: Grupo de Investigación Traslacional con células iPS, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12), 28041 Madrid, Spain
Moreno-Izquierdo A:: Servicio de Genética, Hospital 12 de Octubre, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12), 28041 Madrid, Spain
García-Consuegra I:: Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales y Neuromusculares, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12), 28041 Madrid, Spain

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), 28029 Madrid, Spain
Delourme M:: Aix-Marseille University, INSERM, MMG, 13385 Marseille, France
Garesse R:: Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", (UAM-CSIC), 28029 Madrid, Spain
Arenas J:: Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales y Neuromusculares, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12), 28041 Madrid, Spain

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), 28029 Madrid, Spain
Fuster García C:: Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), 28029 Madrid, Spain

Instituto de Investigación. Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), 46029 Valencia, Spain
García García G:: Instituto de Investigación. IIS La Fe, Valencia, Spain
Millán JM:: Instituto de Investigación. IIS La Fe, Valencia, Spain
Magdinier F:: 6 Aix Marseille Univ, MMG, INSERM, F-13385 Marseille, France, Francia.

Keywords

CRISPR/Cas9; McArdle disease; PYGM; disease modelling; gene editing; iPSCs; isogenic control; read-through drugs; skeletal muscle differentiation

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