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Immunogenomic identification and characterization of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in multiple myeloma

Fecha de publicación:

Autores de IIS La Fe

Participantes ajenos a IIS La Fe

  • Perez, C
  • Botta, C
  • Zabaleta, A
  • Puig, N
  • Cedena, MT
  • Goicoechea, I
  • Alameda, D
  • San Jose-Eneriz, E
  • Merino, J
  • Rodriguez-Otero, P
  • Maia, C
  • Alignani, D
  • Maiso, P
  • Manrique, I
  • Lara-Astiaso, D
  • Vilas-Zornoza, A
  • Sarvide, S
  • Riillo, C
  • Rossi, M
  • Rosinol, L
  • Oriol, A
  • Blanchard, MJ
  • Rios, R
  • Sureda, A
  • Martin, J
  • Martinez, R
  • Bargay, J
  • Hernandez, MT
  • Martinez-Lopez, J
  • Orfao, A
  • Agirre, X
  • Prosper, F
  • Mateos, MV
  • Lahuerta, JJ
  • Blade, J
  • San-Miguel, JF
  • Paiva, B
  • Grp Espanol Mieloma
  • Programa Estudio Terapeutica Hemop

Abstract

Granulocytic myeloid-derived suppressor cells (G-MDSCs) promote tumor growth and immunosuppression in multiple myeloma (MM). However, their phenotype is not well established for accurate monitoring or clinical translation. We aimed to provide the phenotypic profile of G-MDSCs based on their prognostic significance in MM, immunosuppressive potential, and molecular program. The preestablished phenotype of G-MDSCs was evaluated in bone marrow samples from controls and MM patients using multidimensional flow cytometry; surprisingly, we found that CD11b(+)CD14(-)CD15(+)CD33(+) HLADR(+) cells over-lapped with common eosinophils and neutrophils, which were not expanded in MM patients. Therefore, we relied on automated clustering to unbiasedly identify all granulocytic subsets in the tumor microenvironment: basophils, eosinophils, and immature, intermediate, and mature neutrophils. In a series of 267 newly diagnosed MM patients (GEM2012MENOS65 trial), only the frequency of mature neutrophils at diagnosis was significantly associated with patient outcome, and a high mature neutrophil/T-cell ratio resulted in inferior progression-free survival (P < .001). Upon fluorescence-activated cell sorting of each neutrophil subset, T-cell proliferation decreased in the presence of mature neutrophils (0.5-fold; P = .016), and the cytotoxic potential of T cells engaged by a BCMAxCD3-bispecific antibody increasednotably with the depletion of mature neutrophils (fourfold; P = .0007). Most interestingly, RNA sequencing of the 3 subsets revealed that G-MDSC-related genes were specifically upregulated in mature neutrophils from MM patients vs controls because of differential chromatin accessibility. Taken together, our results establish a correlation between the clinical significance, immunosuppressive potential, and transcriptional network of well-defined neutrophil subsets, providing for the first time a set of optimal markers (CD11b/CD13/CD16) for accurate monitoring of G-MDSCs in MM.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:
0006-4971, 1528-0020

Blood  AMER SOC HEMATOLOGY

Tipo:
Article
Páginas:
199-209
Factor de Impacto:
5,515 SCImago ℠
Cuartil:
Q1 SCImago ℠

Citas Recibidas en Web of Science: 62

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Campos de estudio

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