Implications ofTP53allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes

Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Bernard, E
- Nannya, Y
- Hasserjian, RP
- Devlin, SM
- Tuechler, H
- Medina-Martinez, JS
- Yoshizato, T
- Shiozawa, Y
- Saiki, R
- Malcovati, L
- Levine, MF
- Arango, JE
- Zhou, YY
- Sole, F
- Cargo, CA
- Haase, D
- Creignou, M
- Germing, U
- Zhang, YM
- Gundem, G
- Sarian, A
- van de Loosdrecht, AA
- Jadersten, M
- Tobiasson, M
- Kosmider, O
- Follo, MY
- Thol, F
- Pinheiro, RF
- Santini, V
- Kotsianidis, I
- Boultwood, J
- Santos, FPS
- Schanz, J
- Kasahara, S
- Ishikawa, T
- Tsurumi, H
- Takaori-Kondo, A
- Kiguchi, T
- Polprasert, C
- Bennett, JM
- Klimek, VM
- Savona, MR
- Belickova, M
- Ganster, C
- Palomo, L
- Ades, L
- Della Porta, MG
- Smith, AG
- Werner, Y
- Patel, M
- Viale, A
- Vanness, K
- Neuberg, DS
- Stevenson, KE
- Menghrajani, K
- Bolton, KL
- Fenaux, P
- Pellagatti, A
- Platzbecker, U
- Heuser, M
- Valent, P
- Chiba, S
- Miyazaki, Y
- Finelli, C
- Voso, MT
- Shih, LY
- Fontenay, M
- Jansen, JH
- Atsuta, Y
- Gattermann, N
- Ebert, BL
- Bejar, R
- Greenberg, PL
- Cazzola, M
- Hellstrom-Lindberg, E
- Ogawa, S
- Papaemmanuil, E
Grupos
Abstract
Clinical sequencing across a large prospective cohort of patients with myelodysplasic syndrome uncovers distinct associations between the mono- and biallelic states ofTP53and clinical presentation Tumor protein p53 (TP53) is the most frequently mutated gene in cancer(1,2). In patients with myelodysplastic syndromes (MDS),TP53mutations are associated with high-risk disease(3,4), rapid transformation to acute myeloid leukemia (AML)(5), resistance to conventional therapies(6-8)and dismal outcomes(9). Consistent with the tumor-suppressive role ofTP53, patients harbor both mono- and biallelic mutations(10). However, the biological and clinical implications ofTP53allelic state have not been fully investigated in MDS or any other cancer type. We analyzed 3,324 patients with MDS forTP53mutations and allelic imbalances and delineated two subsets of patients with distinct phenotypes and outcomes. One-third ofTP53-mutated patients had monoallelic mutations whereas two-thirds had multiple hits (multi-hit) consistent with biallelic targeting. Established associations with complex karyotype, few co-occurring mutations, high-risk presentation and poor outcomes were specific to multi-hit patients only.TP53multi-hit state predicted risk of death and leukemic transformation independently of the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)(11). Surprisingly, monoallelic patients did not differ fromTP53wild-type patients in outcomes and response to therapy. This study shows that consideration ofTP53allelic state is critical for diagnostic and prognostic precision in MDS as well as in future correlative studies of treatment response.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 1078-8956, 1546-170X
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 1549-1556
- Factor de Impacto:
- 19,536 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
NATURE MEDICINE NATURE PUBLISHING GROUP
Citas Recibidas en Web of Science: 259
Documentos
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Filiaciones
Proyectos asociados
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PI19/00812 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2020
ESTUDIO FASE III, PROSPECTIVO, ALEATORIZADO, ABIERTO, CON DOS BRAZOS DE TRATAMIENTO, PARA EVALUAR LA TASA DE REMISIÓN LIBRE DE TRATAMIENTO (RLT) EN PACIENTES CON LMC CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVO, DESPUÉS DE DOS DURACIONES DISTINTAS DE TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN CON NILOTINIB 300 MG BID.
Investigador Principal: JAIME SANZ CABALLER
CAMN107AIC05 . 2013
SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DE PACIENTES QUE HAYAN RECIBIDO TRASPLANTE ALOGÉNICO DE NICORD®/CORDIN, CÉLULAS MADRE Y PROGENITORAS DERIVADAS DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL EXPANDIDAS EX VIVO.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
GCP#04.01.020/030 . 2016
ESTUDIO DE FASE IV PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE BOSUTINIB (BOSULIF®) EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CON CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVO TRATADOS PREVIAMENTE CON UNO O MÁS INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
B1871039 . 2016
ESTUDIO DE FASE 3, DOBLE CIEGO Y ALEATORIZADO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LUSPATERCEPT (ACE-536) FRENTE A PLACEBO EN EL TRATAMIENTO DE ANEMIA DEBIDA A SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS CON RIESGO MUY BAJO, BAJO O INTERMEDIO SEGÚN EL SISTEMA IPSS-R EN SUJETOS CON SIDEROBLASTOS EN ANILLO QUE NECESITAN TRANSFUSIONES DE ERITROCITOS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
ACE-536-MDS-001 . 2016
ENSAYO FASE III, DE REGISTRO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DE TRASPLANTE DE NICORD®, CÉLULAS MADRE Y PROGENITORAS DERIVADAS DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL EXPANDIDAS EX VIVO, FRENTE A SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL NO MANIPULADA EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS MALIGNAS.
Investigador Principal: JOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ NAVARRO
GCP#05.01.020 . 2016
ESTUDIO DE FASE 2, INTERNACIONAL, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, ABIERTO Y CON GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE CC-486 (AZACITIDINA ORAL) SOLA Y EN COMBINACIÓN CON DURVALUMAB (MEDI4736) EN SUJETOS CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS QU E NO ALCANZAN UNA RESPUESTA OBJETIVA AL TRATAMIENTO CON AZACITIDINA INYECTABLE O DECITABINA.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
CC-486-MDS-006 . 2016
ESTUDIO CLÍNICO DE FASE 2, ALEATORIZADO, CONTROLADO Y ABIERTO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE PEVONEDISTAT MÁS AZACITIDINA FRENTE A AZACITIDINA EN MONOTERAPIA EN PACIENTES CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS DE ALTO RIESGO, LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA Y LEUCEMIA MIELÓGENA AGUDA POBRE EN BLASTOS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
PEVONEDISTAT-2001 . 2016
ESTUDIO ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO PARA INVESTIGAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE MEPOLIZUMAB EN EL TRATAMIENTO DE ADOLESCENTES Y ADULTOS CON SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO GRAVE.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
200622 . 2017
ESTUDIO FASE 2, PRUEBA DE CONCEPTO, PARA EVALUAR DE FORMA SEPARADA LA ACTIVIDAD DE TALACOTUZUMAB (JNJ-56022473) O DARATUMUMAB EN SUJETOS CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO (SMD) DE RIESGO BAJO O INTERMEDIO-1 DEPENDIENTES DE TRANSFUSIONES EN RECAÍDA O REFRACTAR IOS AL TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS (AEE).
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
56022473MDS2002 . 2017
SGI-110-07: ESTUDIO DE FASE III, ABIERTO, ALEATORIZADO Y MULTICÉNTRICO DE GUADECITABINA (SGI-110) EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN EN ADULTOS CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) O LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (LMMC) TRATADOS PREVIAMENTE CON AGENTES HIPOMETILANTES.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
SGI-110-07 . 2017
ESTUDIO ABIERTO DE FASE I/II Y CON DOS GRUPOS PARA INVESTIGAR LA SEGURIDAD, LA ACTIVIDAD CLÍNICA, LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DE GSK2879552 ADMINISTRADO EN MONOTERAPIA O EN COMBINACIÓN CON AZACITIDINA, EN PACIENTES ADULTOS CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) DE RIESGO ALTO Y MUY ALTO SEGÚN EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL REVISADO (IPSS-R) TRATADOS PREVIAMENTE CON AGENTES HIPOMETILANTES (AHM).
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
205744 . 2017
ESTUDIO FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO Y ABIERTO CON LA GUADECITABINA (SGI 110) EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN EN ADULTOS CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA TRATADOS PREVIAMENTE.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
SGI-110-06 . 2017
ESTUDIO MULTICÉNTRICO, DE EXTENSIÓN ABIERTO Y DE SEGURIDAD, PARA DESCRIBIR LA EXPERIENCIA CLÍNICA A LARGO PLAZO CON MEPOLIZUMAB EN PACIENTES CON SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO (HES) PROCEDENTES DEL ESTUDIO 200622.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
205203 . 2017
ESTUDIO ABIERTO DE USO COMPASIVO Y ACCESO A LARGO PLAZO DE MEPOLIZUMAB (ANTI IL-5) EN PACIENTES CON SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
MHE104317 . 2018
ESTUDIO CLÍNICO DE FASE 3, ABIERTO, ALEATORIZADO Y CONTROLADO DE PEVONEDISTAT MÁS AZACITIDINA FRENTE A AZACITIDINA EN MONOTERAPIA COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS DE ALTO RIESGO, LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓ NICA O LEUCEMIA MIELÓGENA AGUDA POBRE EN BLASTOS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
PEVONEDISTAT-3001 . 2018
ESTUDIO DE FASE 3, ABIERTO Y ALEATORIZADO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LUSPATERCEPT (ACE-536) FRENTE A EPOETINA ALFA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA DEBIDA A SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) DE RIESGO MUY BAJO, BAJO O INTERMEDIO SEGÚN LA CLASIFICACIÓN IPSS-R EN PACIENTES SIN TRATAMIENTO PREVIO CON ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS QUE NECESITAN TRANSFUSIONES DE GLÓBULOS ROJOS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
ACE-536-MDS-002 . 2019
ESTUDIO FASE 2, MULTICÉNTRICO, ABIERTO, ALEATORIZADO, DE ASCIMINIB ORAL AÑADIDO A IMATINIB FRENTE A LA CONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO CON IMATINIB FRENTE A CAMBIAR EL TRATAMIENTO A NILOTINIB, EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN FASE CRÓNICA (L MC-FC) QUE HAN SIDO TRATADOS PREVIAMENTE CON IMATINIB Y NO HAN ALCANZADO RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA.
Investigador Principal: ELVIRA MORA CASTERA
CABL001E2201 . 2019
ESTUDIO DE FASE 3B DE EXTENSIÓN, ABIERTO, DE UN SOLO GRUPO, PARA EVALUAR LA SEGURIDAD A LARGO PLAZO EN SUJETOS QUE HAYAN PARTICIPADO EN OTROS ENSAYOS CLÍNICOS CON LUSPATERCEPT (ACE-536).
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
ACE-536-LTFU-001 . 2019
CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES ADULTOS CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B EN ESPAÑA.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
AMG-INO-2019-01
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE NICORD®, CÉLULAS MADRE Y PROGENITORAS DERIVADAS DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL EXPANDIDAS EX VIVO, EN PACIENTES ADOLESCENTES Y ADULTOS CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS MALIGNAS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
GCP#03.01.020 . 2014
ESTUDIO CLÍNICO DE FASE II/III, ALEATORIZADO Y PROSPECTIVO, COMPARATIVO DE BEGEDINA® FRENTE AL TRATAMIENTO CONVENCIONAL EN LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA RESISTENTE A LOS ESTEROIDES.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
ADN011
ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, FASE III DE REVLIMID (LENALIDOMINA) VERSUS PLACEBO EN PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO DE BAJO RIESGO (IPSS BAJO E INTEMEDIO-1) CON ALTERACIÓN EN 5Q- Y ANEMIA SIN NECESIDADES TRANSFUSIONALES.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
SINTRA-REV . 2010
ESTUDIO POST-AUTORIZACIÓN DE SEGURIDAD (EPAS) PROSPECTIVO, NO INTERVENCIONISTA, DISEÑADO COMO REGISTRO DE ENFERMEDAD DE PACIENTES CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) DE BAJO RIESGO (IPSS BAJO E INTERMEDIO-1) CON DELECCIÓN 5Q AISLADA Y DEPENDENCIA TRANSFUSIONAL.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
CEL-LEN-2014-01 . 2015
ENSAYO CLINICO ABIERTO, MULTICENTRICO, DE ACCESO EXPANDIDO DE INC424 EN PACIENTES CON MIELOFIBROSIS PRIMARIA (PMF) O MIELOFIBROSIS SECUNDARIA A POLICITEMIA (PPV MF) O MIELOFIBROSIS SECUNDARIA A TROMBOCITEMIA ESENCIAL (PET-MF).
Investigador Principal: JAIME SANZ CABALLER
CINC424A2401 . 2011
ESTUDIO OBSERVACIONAL EUROPEO DE DASATINIB (SPRYCEL) EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, RESISTENTES E INTOLERANTES A IMATINIB
Investigador Principal: JESUS ANTONIO MARTINEZ DOMINGUEZ
CA180211 . 2009
ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO Y CONTROLADO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE ON 01910.NA AL ADMINISTRARSE MEDIANTE INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA DE 72 HORAS EN SEMANAS ALTERNAS A PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO CON EXCES O DE BLASTOCITOS QUE PRESENTAN RECURRENCIA TRAS EL TRATAMIENTO CON AZACITIDINA O DECITABINA, O RESISTENCIA O INTOLERANCIA A DICHOS FÁRMACOS.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
04-21
ESTUDIO PILOTO FASE II MULTICÉNTRICO, NO ALEATORIZADO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE DASATINIB TRAS TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS EN PACIENTES CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA FILADELFIA POSITIVA (BCR-ABL+) DE NOVO.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
DASA-TRAS . 2010
ESTUDIO DE EXTENSIÓN, ABIERTO Y MULTICÉNTRICO PARA PACIENTES QUE PARTICIPARON EN ESTUDIOS CLÍNICOS PREVIOS DE GUADECITABINA.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
SGI-110-12 . 2020
ESTUDIO PARA EVALUAR IMETELSTAT GRN163L) EN SUJETOS DEPENDIENTES DE TRANSFUSIONES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO DE RIESGO IPSS BAJO O INTERMEDIO 1 QUE SON RECIDIVANTES/RESISTENTES AL TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOYESIS (AEE).
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
63935937MDS3001 . 2020
ESTUDIO OBSERVACIONAL PROSPECTIVO MULTICÉNTRICO ALEATORIZADO PARA COMPARAR EL TRASPLANTE DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL DE DONANTE NO EMPARENTADO VS TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICO DE DONANTE FAMILIAR HAPLOIDÉNTICO EN PACIENTES ADULTOS CON NEOPLA SIAS HEMATOLÓGICAS.
Investigador Principal: MIGUEL ÁNGEL SANZ ALONSO
TPH
ESTUDIO EN FASE III, ALEATORIZADO, CONTROLADO, INTERNACIONAL, CON RIGOSERTIB EN COMPARACIÓN CON UN TRATAMIENTO A ELECCIÓN DEL MÉDICO, EN PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO TRAS EL FRACASO DE UN HIPOMETILANTE.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
04-30 . 2016
ENSAYO CLÍNICO DE FASE I ABIERTO DE VOLASERTIB INTRAVENOSO EN MONOTERAPIA O EN COMBINACIÓN CON AZACITIDINA EN PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO TRAS EL FRACASO DEL TRATAMIENTO CON AGENTES HIPOMETILANTES.
Investigador Principal: GUILLERMO SANZ SANTILLANA
1230.43
UNIVERSAL GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE PROPHYLAXIS WITH POST-TRANSPLANT CYCLOPHOSPHAMIDE, SIROLIMUS AND MICOPHENOLATE MOFETIL.
Investigador Principal: JOSÉ LUIS PIÑANA SÁNCHEZ
IIS-SIR-2019-01
Cita
Bernard E,Nannya Y,Hasserjian RP,Devlin SM,Tuechler H,Medina JS,Yoshizato T,Shiozawa Y,Saiki R,Malcovati L,Levine MF,Arango JE,Zhou YY,Sole F,Cargo CA,Haase D,Creignou M,Germing U,Zhang YM,Gundem G,Sarian A,van de Loosdrecht AA,Jadersten M,Tobiasson M,Kosmider O,Follo MY,Thol F,Pinheiro RF,Santini V,Kotsianidis I,Boultwood J,Santos FPS,Schanz J,Kasahara S,Ishikawa T,Tsurumi H,Takaori A,Kiguchi T,Polprasert C,Bennett JM,Klimek VM,Savona MR,Belickova M,Ganster C,Palomo L,SANZ G,Ades L,Della MG,Smith AG,Werner Y,Patel M,Viale A,Vanness K,Neuberg DS,Stevenson KE,Menghrajani K,Bolton KL,Fenaux P,Pellagatti A,Platzbecker U,Heuser M,Valent P,Chiba S,Miyazaki Y,Finelli C,Voso MT,Shih LY,Fontenay M,Jansen JH,Cervera J,Atsuta Y,Gattermann N,Ebert BL,Bejar R,Greenberg PL,Cazzola M,Hellstrom E,Ogawa S,Papaemmanuil E. Implications ofTP53allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes. Nat Med. 2020. 26. (10):p. 1549-1556. IF:53,440. (1).