Portal de investigación
Customised in vitro model to detect human metabolism-dependent idiosyncratic drug-induced liver injury
Fecha de publicación:
Autores de IIS La Fe
Grupos
Abstract
Drug-induced liver injury (DILI) has a considerable impact on human health and is a major challenge in drug safety assessments. DILI is a frequent cause of liver injury and a leading reason for post-approval drug regulatory actions. Considerable variations in the expression levels of both cytochrome P450 (CYP) and conjugating enzymes have been described in humans, which could be responsible for increased susceptibility to DILI in some individuals. We herein explored the feasibility of the combined use of HepG2 cells co-transduced with multiple adenoviruses that encode drug-metabolising enzymes, and a high-content screening assay to evaluate metabolism-dependent drug toxicity and to identify metabolic phenotypes with increased susceptibility to DILI. To this end, HepG2 cells with different expression levels of specific drug-metabolism enzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, GSTM1 and UGT2B7) were exposed to nine drugs with reported hepatotoxicity. A panel of pre-lethal mechanistic parameters (mitochondrial superoxide production, mitochondrial membrane potential, ROS production, intracellular calcium concentration, apoptotic nuclei) was used. Significant differences were observed according to the level of expression and/or the combination of several drug-metabolism enzymes in the cells created ad hoc according to the enzymes implicated in drug toxicity. Additionally, the main mechanisms implicated in the toxicity of the compounds were also determined showing also differences between the different types of cells employed. This screening tool allowed to mimic the variability in drug metabolism in the population and showed a highly efficient system for predicting human DILI, identifying the metabolic phenotypes associated with increased DILI risk, and indicating the mechanisms implicated in their toxicity.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 0340-5761, 1432-0738
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- 383-399
- Factor de Impacto:
- 1,609 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
ARCHIVES OF TOXICOLOGY SPRINGER HEIDELBERG
Citas Recibidas en Web of Science: 23
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- Idiosyncrasy; Drug-induced liver injury; CYP; Cell model; Hepatotoxicity mechanisms
Proyectos asociados
DESARROLLO DE UN MODELO HEPATOCELULAR HUMANO DIFERENCIADO PARA ESTUDIOS DE METABOLISMO Y POTENCIAL INDUCTOR DE NUEVOS FARMACOS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
SAF2003-09353 . 2003
A-CUTE-TOX
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
LSHB-CT-2004-512051-ACUTE TOX . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2005
DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS DIAGNOSTICAS BASADAS EN EL ESTUDIO DE LA CAPACIDAD METABOLIZANTE DE LA PIEL Y DEL PAPEL DE LAS CELULAS DENDITRICAS EN LA INDUCCION DE LAS REACCIONES ALERGICAS FRENTE A FARMACOS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
PARTIC PI05/2290 - FUND IMABIS . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACION FIMABIS . 2007
DEVELOPMENT OF A HIGH THROUGHPUT GENOMICS-BASED TEST FOR ASSESSING GENOTOXIC AND CARCINOGENIC PROPERTIES OF CHEMICAL COMPOUNDS IN VITRO
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
CARCINOGENOMICS . COMISION EUROPEA . 2006
LINTOP
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
LSHB-CT-2006-037499 - LINTOP . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2005
MECANISMOS TRNACRIPCIONALES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGIA DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO. ESTUDIOS EN UN MODELO CELULAR HUMANO DE ESTEATOSIS Y APLICACION AL TRANSPLANTE DE HEPATOCITOS EN TERAPIA CELULAR.
Investigador Principal: RAMIRO JOVER ATIENZA
PI07/0550 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2007
TU HOSPITAL INVESTIGA PARA TI
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
CCT005-07-00936 . 2007
PROYECTO CAIBER
CAI08/01/0061 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2009
FORINVITOX
Investigador Principal: MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN MOLINER
FORINVITOX 1, START UP 2 . REMA; UNIVERSIDAD AUTONOMA BARCELONA; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2008
ESTUDIOS DE METABOLIZACION DEL EXTRACTO DE THALASSIA TESTUDINUM, NUEVO FOTOMEDICAMENTO EN DESARROLLO: IDENTIFICACION DE POSIBLES INTERACCIONES
Investigador Principal: MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN MOLINER
SAB2009-0187 . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
RED DE BIOBANCOS (BIOBANCOS)
RD09/0076/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010
RED DE INNOVACION EN TECNOLOGIAS MEDICAS Y SANITARIAS - RED ITEMAS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
RD09/0077/00156 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2010
CREACION Y MEJORA DE INFRAESTRUCTURAS EN MEDICINA REGENERATIVA
Investigador Principal: FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA
PLE2009-0141 ACI-PLAN E . MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACION; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2009
MECANISMOS TRANSCRIPCIONALES IMPLICADOS EN EL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO DE ORIGEN METABOLICO E IATROGENICO: INFLUENCIA DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Investigador Principal: RAMIRO JOVER ATIENZA
PI10/00194 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2010
METABONOMICA Y CITOMICA COMO NUEVOS PARADIGMAS Y ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD DE FARMACOS, PREDICCION DE SU POTENCIAL HEPATOTOXICO Y LA TRANSICION DE HEPATITIS I ATROGENICA A AUTOINMUNE.
Investigador Principal: MARÍA TERESA DONATO MARTÍN
PI10/00923 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2010
INNOVALIV: INNOVATIVE STRATEGIES TO GENERATE HUMAN HEPATOCYTES FOR TREATMENT OF METABOLIC LIVER DISEASES: TOOLS FOR PERSONALIZED CELL THERAPY
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
278152_INNOVALIV_PE_CASTELL_FP7-HEALTH-2011-two-st . COMISION EUROPEA . 2011
CONTRATO POSTDOCTORAL DE INVESTIGACION SARA BORELL
Investigador Principal: MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN MOLINER
CD11/00007 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
AYUDA PREDOCTORAL DE FORMACION EN INVESTIGACION
Investigador Principal: MARÍA TERESA DONATO MARTÍN
FI11/00233 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2011
BÚSQUEDA DE PATRONES METABONÓMICOS PARA LA RÁPIDA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DEL HÍGADO DONANTE, PREVIO AL IMPLANTE, Y LA SUBSECUENTE MONITORIZACIÓN DE SU EVOLUCIÓN POST TRASPLANTE
Investigador Principal: AGUSTÍN LAHOZ RODRÍGUEZ
PI11/02942 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2012
HECATOS. HEPATIC AND CARDIAC TOXICITY SYSTEMS MODELLING.
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
602156_HECATOS_PE_FP7-HEALTH-2013-INNOVATI . 2013
PROGRAMA DE TECNICO DE APOYO. MODALIDAD INFRAESTRUCTURA.
Investigador Principal: MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN MOLINER
PTA2012-7224-I . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2013
PROGRAMA DE TECNICO DE APOYO. MODALIDAD EMPRESAS
Investigador Principal: FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA
PTA2012-8060-E . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2013
SOLICITUD DE CENTRO I+D RAMON Y CAJAL
Investigador Principal: MARÍA ÁNGELES TORMO MAS
RYC-2012-12246 . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
APROXIMACIONES METABONÓMICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEPATOTOXICIDAD IDIOSINCRÁSICA CON BASE METABÓLICA Y LA IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE CAUSAL.
Investigador Principal: MARÍA TERESA DONATO MARTÍN
PI13/00986 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
ESTEATOSIS HEPÁTICA POR MEDICAMENTOS: NUEVOS MECANISMOS Y BIOMARCADORES APLICABLES AL DESARROLLO FARMACÉUTICO Y A UNA TERAPIA MÁS RACIONAL EN PACIENTES CON SÍNDROME METABÓLICO.
Investigador Principal: RAMIRO JOVER ATIENZA
PI13/01470 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
PLATAFORMA DE INNOVACION EN TECNOLOGIAS MEDICAS Y SANITARIAS - ITEMAS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
PT13/0006/0020 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2014
PLATAFORMA DE UNIDADES DE INVESTIGACION CLINICA Y ENSAYOS CLINICOS
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
PT13/0002/0032 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2014
DESARROLLO DE UNA ESTRATEGIA BASADA EN ANÁLISIS METABOLÓMICO PARA EVALUAR LA CALIDAD DEL HÍGADO DONANTE ANTES DE SU IMPLANTE. VALIDACIÓN CLÍNICA MEDIANTE ESTUDIO MULTICÉNTRICO PROSPECTIVO.
PI14/00026 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2015
CONTRATO MIGUEL SERVET TIPO II
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
MSII15/00019 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2016
ADQUISICIÓN DE UNA PLATAFORMA BIG DATA PARA EL ANÁLISIS Y LA GESTIÓN DE DATOS MULTI-ÓMICOS Y CLÍNICOS ORIENTADA A LA MEDICINA DE PRECISIÓN.
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
FUFE15-EE-3906 . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD . 2016
HEPATOTOXICIDAD IDIOSINCRÁSICA POR FÁRMACOS: ESTRATEGIAS IN VITRO PARA DIAGNÓSTICO RETROSPECTIVO, ATRIBUCIÓN DE LA CAUSALIDAD Y EVALUACIÓN DEL POTENCIAL RIESGO CLÍNICO EN PACIENTES SUSCEPTIBLES.
Investigador Principal: MARÍA TERESA DONATO MARTÍN
PI16/00333 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
IMMUNOMETABOLOMICS. CD8+ T cell metabolism in anti-tumor response.
Investigador Principal: AGUSTÍN LAHOZ RODRÍGUEZ
751423 . COMISION EUROPEA . 2017
Nuevos mecanismos y biomarcadores diagnósticos en la colestasis iatrogénica.
Investigador Principal: RAMIRO JOVER ATIENZA
PI17/01089 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2018
EUTOXRISK21. AN INTEGRATED EUROPEAN ‘FLAGSHIP’ PROGRAM DRIVING MECHANISM-BASED.
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
681002_EUTOXRISK_CASTELL_H2020-PHC-33-2015 . COMISION EUROPEA . 2016
IMPROVING FEASIBILITY OF LIVER CELL THERAPY: NEW CELL SOURCES AND STRATEGIES TO IMPROVE THE CLINICAL OUTCOME. (PROYECTO)
Investigador Principal: LAIA TOLOSA PARDO
CP16/00097 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2017
ESTUDIO DE LA TOXICIDAD EN PLASMA INDUCIDA POR AGENTES QUIMIOTERÁPICOS.
Investigador Principal: JOSÉ ANASTASIO MONTERO ARGUDO
CARDIOTOX CLÍNICO
ENSAYO CLÍNICO PILOTO FASE I/IIA PARA DETERMINAR CONDICIONES, DOSIS MÍNIMA Y EFECTIVIDAD DE UN TEST DE FUNCIÓN HEPÁTICA (HEPATOTEST).
Investigador Principal: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
IIS-HEPA-TEST . 2014
Cita
Tolosa L,Jimenez N,Perez G,Castell JV,Jose Gomez M,Teresa M. Customised in vitro model to detect human metabolism-dependent idiosyncratic drug-induced liver injury. Arch Toxicol. 2018. 92. (1):p. 383-399. IF:5,741. (1).