miR-200c and phospho-AKT as prognostic factors and mediators of osteosarcoma progression and lung metastasis

Fecha de publicación: 01/08/2016

Autores de IIS La Fe

Pablo Berlanga Charriel

Autor
Lisandra Muñoz Hidalgo

Autor
Marta Piqueras Cano

Autor
Joan Antoni Sirerol Talens

Autor
Maria Dolores Sanchez Izquierdo

Autor
David Hervás Marín

Autor
Miguel Jose Hernandez Marti

Autor
Margarita Mercedes Llavador Ros

Autor
Adela Cañete Nieto

Autor
Victoria Castel Sánchez

Autor
Jaime Font De Mora Sainz

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

Machado I
Llombart-Bosch A

Grupos

Investigación Clínica y Traslacional en Cáncer

Leader

José Gómez Codina

Abstract

Lung metastasis is the major cause of death in osteosarcoma patients. However, molecular mechanisms underlying this metastasis remain poorly understood. To identify key molecules related with pulmonary metastasis of pediatric osteosarcomas, we analyzed high throughput miRNA expression in a cohort of 11 primary tumors and 15 lung metastases. Results were further validated with an independent cohort of 10 primary tumors and 6 metastases. In parallel, we performed immunohistochemical analysis of activated signaling pathways in 36 primary osteosarcomas. Only phospho-AKT associated with lower overall survival in primary tumors, supporting its role in osteosarcoma progression. CTNNB1 expression also associated with lower overall survival but was not strong enough to be considered an independent variable. Interestingly, miR-200c was overexpressed in lung metastases, implicating an inhibitory feed-back loop to PI3K-AKT. Moreover, transfection of miR200c-mimic in U2-OS cells reduced phospho-AKT levels but increased cellular migration and proliferation. Notably, miR-200c expression strongly correlated with miR-141 and with the osteogenic inhibitor miR-375, all implicated in epithelial to mesenchymal transition. These findings contrast epithelial tumors where reduced miR-200c expression promotes metastasis. Indeed, we noted that osteosarcoma cells in the lung also expressed the epithelial marker CDH1, revealing a change in their mesenchymal phenotype. We propose that miR-200c upregulation occurs late in osteosarcoma progression to provide cells with an epithelial phenotype that facilitates their integration in the metastatic lung niche. Thus, our findings identify phospho-AKT in the primary tumor and miR-200c later during tumor progression as prognostic molecules and potential therapeutic targets to prevent progression and metastasis of pediatric osteosarcomas. (C) 2016 The Authors. Published by Elsevier B.V. on behalf of Federation of European Biochemical Societies.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 1574-7891, 1878-0261
Tipo:: Article
Páginas:: 1043-1053
DOI:: 10.1016/j.molonc.2016.04.004
PubMed:: 27155790
Factor de Impacto:: 2,461 SCImago ℠
Cuartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiaciones

Berlanga P:: Pediatric Oncology Unit, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Spain

Instituto de Investigación. Clinical and Translational Research in Cancer, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Muñoz L:: Instituto de Investigación. Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Piqueras M:: Instituto de Investigación. Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Sirerol JA:: Instituto de Investigación. Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Sánchez-Izquierdo MD:: Instituto de Investigación. Genomics Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Hervás D:: Instituto de Investigación. Biostatistics Unit, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Hernández M:: Department of Pathology, Hospital La Fe, Spain
Llavador M:: Department of Pathology, Hospital La Fe, Spain
Machado I:: Department of Pathology, Instituto Valenciano de Oncología, Spain
Llombart-Bosch A:: Department of Pathology, University of Valencia, Spain
Cañete A:: Pediatric Oncology Unit, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Spain

Instituto de Investigación. Clinical and Translational Research in Cancer, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Castel V:: Pediatric Oncology Unit, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Spain

Instituto de Investigación. Clinical and Translational Research in Cancer, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain
Font de Mora J:: Instituto de Investigación. Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Spain.

Keywords

Pediatric osteosarcoma; miR-200c; Mesenchymal to; epithelial transition; Phospho-AKT; Lung metastasis

Campos de Estudio

Proyectos y Estudios Clínicos

NEUROBLASTO VAL: INVESTIGACION BASICA Y TRASLACIONAL DE LA TERAPIA DEL NEUROBLASTOMA DE ALTO RIESGO.

Investigador Principal: VICTORIA CASTEL SÁNCHEZ

41/09 . GENT PER GENT . 2010

RED DE BIOBANCOS (BIOBANCOS)

RD09/0076/00021 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2010

APLICACION DE LA CLASIFICACION INTERNACIONAL EN GRUPOS DE RIESGO EN ENFERMOS CON NEUROBLASTOMA: CARACTERIZACION DE LOS NUEVOS GRUPOS E INVESTIGACION CLINICA Y TRASLACIONAL DE LA TERAPIA DEL NEUROBLASTOMA

Investigador Principal: VICTORIA CASTEL SÁNCHEZ

FUNDACION CONTRA EL CANCER . FUNDACIÓN CIENTÍFICA AECC . 2010

ENCCA—EUROPEAN NETWORK for CANCER research in CHILDREN and ADOLESCENTS

Investigador Principal: ADELA CAÑETE NIETO

261474_ENCCA_PE_CAÑETE . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2011

RECOMBINACION CHIMERC MONOCLONAL ANTIBODY CH 14-18

EC10-303 . FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2011

ESTUDIO DE REDES DE SEÑALES EN OSTEOSARCOMAS.

SAF2012-37330 . MINISTERIO DE ECONOMIA Y COMPETITIVIDAD; FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE DE LA COMUNIDAD VALENCIANA . 2013