Human Upcyte Hepatocytes: Characterization of the Hepatic Phenotype and Evaluation for Acute and Long-Term Hepatotoxicity Routine Testing

Data de publicació: 01/07/2016

Autors de IIS La Fe

Laia Tolosa Pardo

Autor
María José Gómez-Lechón Moliner

Autor
Silvia López Cortés

Autor
Carla Guzmán Prieto

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor
María Teresa Donato Martín

Autor
Ramiro Jover Atienza

Autor

Grups d'Investigació

Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

The capacity of human hepatic cell-based models to predict hepatotoxicity depends on the functional performance of cells. The major limitations of human hepatocytes include the scarce availability and rapid loss of the hepatic phenotype. Hepatoma cells are readily available and easy to handle, but are metabolically poor compared with hepatocytes. Recently developed human upcyte hepatocytes offer the advantage of combining many features of primary hepatocytes with the unlimited availability of hepatoma cells. We analyzed the phenotype of upcyte hepatocytes comparatively with HepG2 cells and adult primary human hepatocytes to characterize their functional features as a differentiated hepatic cell model. The transcriptomic analysis of liver characteristic genes confirmed that the upcyte hepatocytes expression profile comes closer to human hepatocytes than HepG2 cells. CYP activities were measurable and showed a similar response to prototypical CYP inducers than primary human hepatocytes. Upcyte hepatocytes also retained conjugating activities and key hepatic functions, e.g. albumin, urea, lipid and glycogen synthesis, at levels close to hepatocytes. We also investigated the suitability of this cell model for preclinical hepatotoxicity risk assessments using multiparametric high-content screening, as well as transcriptomics and targeted metabolomic analysis. Compounds with well-documented in vivo hepatotoxicity were screened after acute and repeated doses up to 1 week. The evaluation of complex mechanisms of cell toxicity, drug-induced steatosis and oxidative stress biomarkers demonstrated that, by combining the phenotype of primary human hepatocytes and the ease of handling of HepG2 cells, upcyte hepatocytes offer suitable properties to be potentially used for toxicological assessments during drug development.

Dades de la publicació

ISSN/ISSNe:: 1096-6080, 1096-0929
Tipus:: Article
Pàgines:: 214-229
DOI:: 10.1093/toxsci/kfw078
PubMed:: 27208088
Factor d'Impacte:: 1,629 SCImago ℠
Quartil:: Q1 SCImago ℠

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Filiacions

Tolosa L:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain
Gómez-Lechón MJ:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain CIBEREHD, Madrid, Spain
López S:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain
Castell JV:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain CIBEREHD, Madrid, Spain Departamento de Bioquímica Y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Spain
Donato MT:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain CIBEREHD, Madrid, Spain Departamento de Bioquímica Y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Spain CIBEREHD, Madrid, Spain
Jover R:: Instituto de Investigación. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Unidad de Hepatología Experimental, Avda. Fernando Abril Martorell, N° 106- Torre A, Valencia, 46026, Spain CIBEREHD, Madrid, Spain Departamento de Bioquímica Y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Spain

Keywords

acute and long-term toxicity; cytochrome P450; conjugating enzymes; hepatocytes; HepG2 cells; steatosis; transcriptomics; upcyte hepatocytes

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