Concurrent Zrsr2 mutation and Tet2 loss promote myelodysplastic neoplasm in mice

Data de publicació: Data Ahead of Print:

Autors de IIS La Fe

Autors aliens a IIS La Fe

  • Fernández-González R
  • Pericuesta E
  • Gutiérrez-Adán A

Grups d'Investigació

Abstract

RNA splicing and epigenetic gene mutations are the most frequent genetic lesions found in patients with myelodysplastic neoplasm (MDS). About 25% of patients present concomitant mutations in such pathways, suggesting a cooperative role in MDS pathogenesis. Importantly, mutations in the splicing factor ZRSR2 frequently associate with alterations in the epigenetic regulator TET2. However, the impact of these concurrent mutations in hematopoiesis and MDS remains unclear. Using CRISPR/Cas9 genetically engineered mice, we demonstrate that Zrsr2(m/m)Tet2(-/-) promote MDS with reduced penetrance. Animals presented peripheral blood cytopenia, splenomegaly, extramedullary hematopoiesis, and multi-lineage dysplasia, signs consistent with MDS. We identified a myelo-erythroid differentiation block accompanied by an expansion of LT-HSC and MPP2 progenitors. Transplanted animals presented a similar phenotype, thus indicating that alterations were cell-autonomous. Whole-transcriptome analysis in HSPC revealed key alterations in ribosome, inflammation, and migration/motility processes. Moreover, we found the MAPK pathway as the most affected target by mRNA aberrant splicing. Collectively, this study shows that concomitant Zrsr2 mutation and Tet2 loss are sufficient to initiate MDS in mice. Understanding this mechanistic interplay will be crucial for the identification of novel therapeutic targets in the spliceosome/epigenetic MDS subgroup.

© 2022. The Author(s).

Dades de la publicació

ISSN/ISSNe:
0887-6924, 1476-5551

Leukemia  NATURE PUBLISHING GROUP

Tipus:
Article
Pàgines:
2509-2518
PubMed:
36030305
Factor d'Impacte:
4,030 SCImago
Quartil:
Q1 SCImago

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Keywords

  • HEMATOPOIETIC STEM-CELLS; PROGENITOR CELLS; EXPRESSION; PATHOGENESIS; DISORDERS; DELETION; MOUSE; LEADS

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