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Modeling a Novel Variant of Glycogenosis IXa Using a Clonal Inducible Reprogramming System to Generate "Diseased" Hepatocytes for Accurate Diagnosis.
Fecha de publicación:
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Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Lopez-Navarro, Sergi
Grupos
Abstract
The diagnosis of inherited metabolic disorders is a long and tedious process. The matching of clinical data with a genomic variant in a specific metabolic pathway is an essential step, but the link between a genome and the clinical data is normally difficult, primarily for new missense variants or alterations in intron sequences. Notwithstanding, elucidation of the pathogenicity of a specific variant might be critical for an accurate diagnosis. In this study, we described a novel intronic variant c.2597 + 5G > T in the donor splice sequence of the PHKA2 gene. To investigate PHKA2 mRNA splicing, as well as the functional consequences on glycogen metabolism, we generated hepatocyte-like cells from a proband's fibroblasts by direct reprogramming. We demonstrated an aberrant splicing of PHKA2, resulting in the incorporation of a 27 bp upstream of intron 23 into exon 23, which leads to an immediate premature STOP codon. The truncated protein was unable to phosphorylate the PYGL protein, causing a 4-fold increase in the accumulation of glycogen in hepatocyte-like cells. Collectively, the generation of personalized hepatocyte-like cells enabled an unequivocal molecular diagnosis and qualified the sister's proband, a carrier of the same mutation, as a candidate for a preimplantation genetic diagnosis. Additionally, our direct reprogramming strategy allows for an unlimited source of ``diseased'' hepatocyte-like cells compatible with high-throughput platforms.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 2075-4426, 2075-4426
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- -
- DOI:
- 10.3390/jpm12071111
- Factor de Impacto:
- 0,757 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q2 SCImago ℠
Journal of Personalized Medicine Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Citas Recibidas en Web of Science: 1
Documentos
- No hay documentos
Filiaciones
Keywords
- glycogen; GSD type IX; hepatocyte-like cells; direct reprogramming; high throughput
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Cita
Garcia G,Lopez S,Jaijo T,V,,Bort R. Modeling a Novel Variant of Glycogenosis IXa Using a Clonal Inducible Reprogramming System to Generate "Diseased" Hepatocytes for Accurate Diagnosis. J Pers Med. 2022. 12. (7):1111. IF:3,508. (2).