Molecular mechanisms of hepatotoxic cholestasis by clavulanic acid: Role of NRF2 and FXR pathways.

Fecha de publicación: 01/12/2021 Fecha Ahead of Print: 09/11/2021

Autores de IIS La Fe

Petar Dianov Petrov

Autor
Polina Soluyanova Tsaregorodteva

Autor
José Vicente Castell Ripoll

Autor
Ramiro Jover Atienza

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

Sánchez-Campos S

Grupos

Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo
Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental

Investigador Principal

Ramiro Jover Atienza

Abstract

Treatment of ß-lactamase positive bacterial infections with a combination of amoxicillin (AMOX) and clavulanic acid (CLAV) causes idiosyncratic drug-induced liver injury (iDILI) in a relevant number of patients, often with features of intrahepatic cholestasis. This study aims to determine serum bile acid (BA) levels in amoxicillin/clavulanate (A+C)-iDILI patients and to investigate the mechanism of cholestasis by A+C in human in vitro hepatic models. In six A+C-iDILI patients, significant elevations of serum primary conjugated BA definitely demonstrated A+C-induced cholestasis. In cultured human Upcyte hepatocytes and HepG2 cells, CLAV was more cytotoxic than AMOX, and, at subcytotoxic concentrations, it altered the expression of more than 1,300 genes. CLAV, but not AMOX, downregulated the expression of key genes for BA transport (BSEP, NTCP, OSTa and MDR2) and synthesis (CYP7A1 and CYP8B1). CLAV also caused early oxidative stress, with reduced GSH/GSSG ratio, along with induction of antioxidant nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) target genes. Activation of NRF2 by sulforaphane also resulted in downregulation of NTCP, OSTa, ABCG5, CYP7A1 and CYP8B1. CLAV also inhibited the BA-sensor farnesoid X receptor (FXR), in agreement with the downregulation of FXR targets BSEP, OSTa and ABCG5. We conclude that CLAV, the culprit molecule in A+C, downregulates several key biliary transporters by modulating NRF2 and FXR signaling, thus likely promoting intrahepatic cholestasis. On top of that, increased ROS production and GSH depletion may aggravate the cholestatic injury by A+C.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 0278-6915, 1873-6351
Tipo:: Article
Páginas:: 112664-112664
DOI:: 10.1016/j.fct.2021.112664
Factor de Impacto:: 0,809 SCImago ℠
Cuartil:: Q1 SCImago ℠

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Petrov PD:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Instituto de Investigación. IIS Hosp La Fe, Expt Hepatol Unit, Valencia, Spain

ISCIII, CIBERehd, Madrid, Spain
Soluyanova P:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia, Spain

Instituto de Investigación. IIS Hosp La Fe, Expt Hepatol Unit, Valencia, Spain
Sánchez-Campos S:: CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Biomedicine Institute (IBIOMED), University of León, Spain

ISCIII, CIBERehd, Madrid, Spain

Univ Leon, Biomed Inst IBIOMED, Leon, Spain
Castell JV:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Dep. Biochemistry & Molecular Biology, University of Valencia, Spain

Instituto de Investigación. IIS Hosp La Fe, Expt Hepatol Unit, Valencia, Spain

ISCIII, CIBERehd, Madrid, Spain

Univ Valencia, Dept Biochem & Mol Biol, Valencia, Spain
Jover R:: Instituto de Investigación. Experimental Hepatology Unit, IIS Hospital La Fe, Valencia, Spain

CIBERehd, ISCIII, Madrid, Spain

Dep. Biochemistry & Molecular Biology, University of Valencia, Spain

Instituto de Investigación. IIS Hosp La Fe, Expt Hepatol Unit, Valencia, Spain

ISCIII, CIBERehd, Madrid, Spain

Univ Valencia, Dept Biochem & Mol Biol, Valencia, Spain

Keywords

Bile acid transporter, Cholestasis, Clavulanic acid, FXR, Hepatotoxicity, NRF2

Financiación

EU GrantEuropean Commission

Instituto de Salud Carlos IIIInstituto de Salud Carlos IIIEuropean Commission (PI17/01089)

Instituto de Salud Carlos IIIInstituto de Salud Carlos IIIEuropean Commission (PI20/00690)

Sara Borrell Postdoctoral Contract from the Instituto de Salud Carlos IIIInstituto de Salud Carlos III (CD18/00158)

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