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SNCA and mTOR Pathway Single Nucleotide Polymorphisms Interact to Modulate the Age at Onset of Parkinson's Disease

Data de publicació:

Autors de IIS La Fe

Autors aliens a IIS La Fe

  • Martin-Flores, N
  • Antonelli, F
  • Cerquera, C
  • Moreno, V
  • Manduchi, E
  • Moore, JH
  • Noyce, AJ
  • Kaiyrzhanov, R
  • Middlehurst, B
  • Kia, DA
  • Tan, M
  • Houlden, H
  • Morris, HR
  • Plun-Favreau, H
  • Holmans, P
  • Hardy, J
  • Trabzuni, D
  • Bras, J
  • Quinn, J
  • Mok, KY
  • Kinghorn, KJ
  • Billingsley, K
  • Wood, NW
  • Lewis, P
  • Schreglmann, S
  • Guerreiro, R
  • Lovering, R
  • R'Bibo, L
  • Manzoni, C
  • Rizig, M
  • Ryten, M
  • Guelfi, S
  • Escott-Price, V
  • Chelban, V
  • Foltynie, T
  • Williams, N
  • Morrison, KE
  • Clarke, C
  • Brice, A
  • Danjou, F
  • Lesage, S
  • Corvol, JC
  • Martinez, M
  • Schulte, C
  • Brockmann, K
  • Simoon-Saanchez, J
  • Heutink, P
  • Rizzu, P
  • Sharma, M
  • Gasser, T
  • Nicolas, A
  • Cookson, MR
  • Bandres-Ciga, S
  • Blauwendraat, C
  • Craig, DW
  • Faghri, F
  • Gibbs, JR
  • Hernandez, DG
  • Van Keuren-Jensen, K
  • Shulman, JM
  • Iwaki, H
  • Leonard, HL
  • Nalls, MA
  • Robak, L
  • Lubbe, S
  • Finkbeiner, S
  • Mencacci, NE
  • Lungu, C
  • Singleton, AB
  • Scholz, SW
  • Reed, X
  • Alcalay, RN
  • Gan-Or, Z
  • Rouleau, GA
  • Krohn, L
  • van Hilten, JJ
  • Marinus, J
  • Adarmes-Goomez, AD
  • Aguilar, I
  • Alvarez, I
  • Alvarez, V
  • Barrero, FJ
  • Yarza, JAB
  • Bernal-Bernal, I
  • Blazquez, M
  • Bonilla-Toribio, M
  • Botia, JA
  • Boungiorno, MT
  • Buiza-Rueda, D
  • Camara, A
  • Carrillo, F
  • Carrion-Claro, M
  • Cerdan, D
  • Clarimon, J
  • Compta, Y
  • de la Casa, B
  • Diez-Fairen, M
  • Dols-Icardo, O
  • Duarte, J
  • Duran, R
  • Escamilla-Sevilla, F
  • Feliz, C
  • Fernandez, M
  • Fernandez-Santiago, R
  • Garcia, C
  • Garcia-Ruiz, P
  • Gomez-Garre, P
  • Heredia, MJG
  • Gonzalez-Aramburu, I
  • Pagola, AG
  • Hoenicka, J
  • Infante, J
  • Jesus, S
  • Jimenez-Escrig, A
  • Kulisevsky, J
  • Labrador-Espinosa, MA
  • Lopez-Sendon, JL
  • Arregui, ALD
  • Macias, D
  • Marin, J
  • Marti, MJ
  • Martinez-Castrillo, C
  • Mendez-del-Barrio, C
  • Gonzalez, MM
  • Mata, M
  • Minguez, A
  • Mir, P
  • Rezola, EM
  • Munoz, E
  • Pagonabarraga, J
  • Pascual-Sedano, B
  • Pastor, P
  • Errazquin, FP
  • Perinan-Tocino, T
  • Ruiz-Martinez, J
  • Ruz, C
  • Rodriguez, AS
  • Sierra, M
  • Suarez-Sanmartin, E
  • Tabernero, C
  • Tartari, JP
  • Tejera-Parrado, C
  • Tolosa, E
  • Valldeoriola, F
  • Vargas-Gonzalez, L
  • Vela, L
  • Vives, F
  • Zimprich, A
  • Pihlstrom, L
  • Toft, M
  • Koks, S
  • Taba, P
  • Hassin-Baer, S
  • Marti, MJ
  • Ezquerra, M
  • Malagelada, C
  • Int Parkinson's Dis Genomics Conso

Abstract

Background Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the alpha-synuclein (SNCA) gene are associated with differential risk and age at onset (AAO) of both idiopathic and Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)-associated Parkinson's disease (PD). Yet potential combinatory or synergistic effects among several modulatory SNPs for PD risk or AAO remain largely underexplored. Objectives The mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is functionally impaired in PD. Here we explored whether SNPs in the mTOR pathway, alone or by epistatic interaction with known susceptibility factors, can modulate PD risk and AAO. Methods Based on functional relevance, we selected a total of 64 SNPs mapping to a total of 57 genes from the mTOR pathway and genotyped a discovery series cohort encompassing 898 PD patients and 921 controls. As a replication series, we screened 4170 PD and 3014 controls available from the International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Results In the discovery series cohort, we found a 4-loci interaction involving STK11 rs8111699, FCHSD1 rs456998, GSK3B rs1732170, and SNCA rs356219, which was associated with an increased risk of PD (odds ratio = 2.59, P < .001). In addition, we also found a 3-loci epistatic combination of RPTOR rs11868112 and RPS6KA2 rs6456121 with SNCA rs356219, which was associated (odds ratio = 2.89; P < .0001) with differential AAO. The latter was further validated (odds ratio = 1.56; P = 0.046-0.047) in the International Parkinson's Disease Genomics Consortium cohort. Conclusions These findings indicate that genetic variability in the mTOR pathway contributes to SNCA effects in a nonlinear epistatic manner to modulate differential AAO in PD, unraveling the contribution of this cascade in the pathogenesis of the disease. (c) 2019 International Parkinson and Movement Disorder Society

Dades de la publicació

ISSN/ISSNe:
0885-3185, 1531-8257

MOVEMENT DISORDERS  WILEY

Tipus:
Article
Pàgines:
1333-1344
PubMed:
31234232
Factor d'Impacte:
2,954 SCImago ℠
Quartil:
Q1 SCImago ℠

Cites Rebudes en Web of Science: 16

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Keywords

  • age at onset; alpha-synuclein; epistasis; mTOR; Parkinson's disease; SNP

Campos d'Estudi

Projectes associats

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