Regenerative cell therapy for the treatment of hyperbilirubinemic Gunn rats with fresh and frozen human induced pluripotent stem cells-derived hepatic stem cells.

Fecha de publicación: 01/01/2020 Fecha Ahead of Print: 25/07/2019

Autores de IIS La Fe

Laia Tolosa Pardo

Autor
María José Gómez-Lechón Moliner

Autor

Participantes ajenos a IIS La Fe

Fourrier A
Delbos F
Menoret S
Collet C
Thi Thuy LT
Myara A
Petit F
Laplanche S
Labrune P
Anegon I
Vallier L
Garnier D
Nguyen TH

Grupos

Hepatología experimental y Trasplante hepático

Investigador Principal

Laia Tolosa Pardo

Abstract

Pluripotent stem cells have been investigated as a renewable source of therapeutic hepatic cells, in order to overcome the lack of transplantable donor hepatocytes. Whereas different studies were able to correct hepatic defects in animal models, they focused on the most mature phenotype of hepatocyte-like cells (HLCs) derived from pluripotent stem cells and needed freshly prepared cells, which limits clinical applications of HLCs. Here, we report the production of hepatic stem cells (pHSCs) from human-induced pluripotent stem cells (hiPSCs) in xeno-free, feeder-free, and chemically defined conditions using as extracellular matrix a recombinant laminin instead of Matrigel, an undefined animal-derived matrix. Freshly prepared and frozen pHSCs were transplanted via splenic injection in Gunn rats, the animal model for Crigler-Najjar syndrome. Following cell transplantation and daily immunosuppression treatment, bilirubinemia was significantly decreased (around 30% decrease, P.05) and remained stable throughout the 6-month study. The transplanted pHSCs underwent maturation in vivo to restore the deficient metabolic hepatic function (bilirubin glucuronidation by UGT1A1). In conclusion, we demonstrate for the first time the differentiation of hiPSCs into pHSCs that (a) are produced using a differentiation protocol compatible with Good Manufacturing Practices, (b) can be frozen, and (c) are sufficient to demonstrate in vivo therapeutic efficacy to significantly lower hyperbilirubinemia in a model of inherited liver disease, despite their immature phenotype. Thus, our approach provides major advances toward future clinical applications and would facilitate cell therapy manufacturing from human pluripotent stem cells.

Datos de la publicación

ISSN/ISSNe:: 0908-665X, 1399-3089
Tipo:: Article
Páginas:: -
DOI:: 10.1111/xen.12544
Factor de Impacto:: 1,052 SCImago ℠
Cuartil:: Q2 SCImago ℠

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Filiaciones

Fourrier A:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France

GoLiver Therapeutics, Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes, Nantes, France
Delbos F:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France
Menoret S:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France

Transgenesis Rat ImmunoPhenomic platform, INSERM 1064, SFR Francois Bonamy, CNRS UMS3556, Nantes, France
Collet C:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France
Thi Thuy LT:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France
Myara A:: Service de Biologie, Groupe Hospitalier Saint Joseph, Paris, France
Petit F:: Laboratoire de génétique moléculaire, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France
Tolosa L:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain
Laplanche S:: Service de Biologie, Groupe Hospitalier Saint Joseph, Paris, France
Gómez-Lechón MJ:: Instituto de Investigación. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain
Labrune P:: APHP, CRMR Maladies Héréditaires du Métabolisme Hépatique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France

UFR Kremlin Bicêtre, Université paris Sud Paris Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France

INSERM U1169, Le Kremlin-Bicêtre, France
Anegon I:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France

Transgenesis Rat ImmunoPhenomic platform, INSERM 1064, SFR Francois Bonamy, CNRS UMS3556, Nantes, France
Vallier L:: Department of Surgery, Anne McLaren Laboratory for Regenerative Medicine, Wellcome-Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK
Garnier D:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

CHU Hôtel Dieu, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie, Nantes, France

Université de Nantes, Faculté de Médecine, Nantes, France

CRCINA INSERM U1232, Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes, Nantes, France
Nguyen TH:: INSERM, UMRS 1064-Center for Research in Transplantation and Immunology, Nantes, France

GoLiver Therapeutics, Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes, Nantes, France

Keywords

Crigler-Najjar syndrome, Gunn rats, hepatocyte-like cells, induced pluripotent stem cells, regenerative medicine

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