Unidad Mixta de Investigación en Mecanismos moleculares de las Reacciones adversas de fármacos

Áreas de investigación

• Innovación en Diagnóstico y Terapia

  Coordinador/a:

  

  José María Millán Salvador

  HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

Líneas de investigación

1. Comportamiento fotoquímico y fotobiológico de fármacos anticancerosos (TKIs y PARPIs) Esta línea de investigación se centra en estudiar la reactividad fotoquímica de fármacos anticancerígenos tanto en disolución orgánica y acuosa, como en medios biológicos (lípidos, proteínas, ADN y células). Entre ellos, se encuentran los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) y los inhibidores de la polimerasa de poli(ADP-ribosa) (PARPIs), actualmente utilizados para el tratamiento de distintos tipos de cáncer. La mayoría de estos fármacos han sido aprobados en los últimos años por la FDA y la EMA para su uso en terapia dirigida, y aunque han mejorado significativamente la calidad de vida y la tasa de supervivencia de los pacientes oncológicos, también generan efectos secundarios, generalmente relacionados con trastornos gastrointestinales y hepatotoxicidad, aunque se sabe que alguno de ellos también genera daño por fotosensibilización, como la fotodermatosis. Así, el objetivo general de esta línea es el de investigar el comportamiento fotoquímico y fotobiológico de estos fármacos y el de sus principales metabolitos fotoactivos, ya que éstos también pueden inducir trastornos de fotosensibilidad (fototoxicidad, fotoalergia y fotogenotoxicidad), así como daños tanto en dianas bioquímicas como en células. En este sentido, es importante estudiar los estados excitados y los procesos fotoinducidos que pueden surgir tras irradiar el fármaco (o metabolito) con luz UVAvisible, así como identificar los principales fotoproductos que se puedan formar. Posteriormente, se investiga también su comportamiento fotobiológico en medios biomiméticos, poniendo especial énfasis en las interacciones con dianas biológicas tales como lípidos, proteínas, ADN y sus componentes básicos, así como en el interior de las células. Se llevan a cabo estudios in vitro basados en la evaluación de la foto(geno)toxicidad utilizando diferentes líneas celulares. Esta línea aúna la investigación fundamental con carácter traslacional en un campo de investigación interdisciplinar de vanguardia en la interfaz entre la química y la biología.
2. Modificación selectiva de proteínas usando luz visible En esta línea de investigación se exploran nuevas rutas para el marcaje de proteínas con fluoróforos a través de la modificación selectiva de aminoácidos diana, utilizando catálisis fotorredox orgánica con luz visible. Para alcanzar el objetivo final, se emplea un enfoque multidisciplinar que hace uso de protocolos de síntesis orgánica, técnicas fotofísicas y fotoquímicas, estudios espectroscópicos, análisis proteómico y modelización molecular. Los aminoácidos seleccionados para modificar son tirosina, cisteína, metionina, lisina, triptófano e histidina, que cubren una gama de diferentes funcionalidades y potenciales redox. En general, las reacciones de modificación que se proponen están inspiradas en procesos fotorredox descritos en la literatura para el resto reactivo de cada aminoácido objetivo. El fotocatalizador orgánico se elige de acuerdo con su potencial redox y las propiedades de sus estados excitado (y puede ser comercial o sintetizado a la carta), y los fluoróforos se funcionalizan convenientemente para la fotounión con el aminoácido. Se emplea como fuente de energía limpia luz visible, principalmente azul y verde.
3. Mecanismos fotoquímicos ADN Mecanismos fotoquímicos del daño al ADN y su reparación. Fotosensibilización frente a protección. Esta línea se centra en estudiar los efectos carcinogénicos y mutagénicos de la radiación solar. En este contexto, el conocimiento de las fotolesiones del ADN es un tema central ya que se ha demostrado de manera inequívoca que la exposición a la radiación solar ultravioleta está implicada en las patologías de carcinomas y melanomas. Para protegerse de estos efectos perjudiciales, los organismos vivos disponen de enzimas que reparan las lesiones a su forma original, manteniendo así la integridad genética. En células de mamíferos, los daños se eliminan generalmente a través de reparación por escisión de nucleótidos o de bases. Sin embargo, la reparación de algunas lesiones representa un reto para el organismo. En este contexto, las lesiones múltiples como son las rupturas de doble cadena o el daño tipo clúster son de especial relevancia. El estudio de dichas lesiones es de una gran complejidad debido a su difícil caracterización analítica y a la determinación de su papel en la inducción de efectos dañinos a las células. Investigar los mecanismos fotoquímicos resulta esencial para entender la mayoría de los procesos clave implicados tanto en el daño como en la reparación del ADN.
4. Fotocatálisis Redox En la última década hemos sido testigos del crecimiento fantástico en el campo de la fotocatálisis orgánica utilizando la Luz Visible como fuente de energía, emergiendo como una herramienta nueva y poderosa para activar moléculas pequeñas. Esto ha sido debido en gran medida a la capacidad de los complejos metálicos y los colorantes orgánicos para absorber fotones de Luz Visible y convertir esta energía en un potencial electroquímico, involucrándose en procesos de transferencia de un solo electrón (SET) con sustratos orgánicos durante la fotoexcitación con Luz Visible. Teniendo en cuenta que (i) las condiciones de reacción son generalmente suaves, (ii) la luz visible como una fuente de energía perenne y, (iii) su amplia aplicabilidad, la Fotocatálisis Redox por Luz Visible ha conseguido un tremendo impulso en estos últimos años y ha generado un interés renovado hacia la fotoquímica en general. En este contexto, se propone desarrollar un programa de investigación original e innovador para profundizar en el conocimiento de la creación de especies intermedias reactivas utilizando una novedosa combinación entre el fenómeno conocido como “Photon Upconversion (UC)” basado en la aniquilación triplete-triplete (TTA) + el proceso SET y su posterior aplicación en síntesis orgánica. De esta manera podemos desarrollar un procedimiento de reacción sostenible y expandir el alcance actual que existe utilizando Luz Visible y compuestos mayoritariamente orgánicos.
5. Nanoplataformas teragnósticas fotoactivas Esta línea se centra en el diseño y funcionalización de nanomateriales metálicos incluyendo nanoplataformas basadas en antimonio bidimensional, nanopartículas y MOFs, incorporando marcadores biológicos y sensibilizadores de oxígeno singlete para su uso en terapia fotodinámica (PDT) y fototérmica (PTT). Mediante técnicas espectroscópicas de alta resolución, se estudian de manera integral las propiedades fotofísicas de estos materiales ya que pueden inducir procesos de transferencia de energía para la formación de la especie oxígeno singlete, usada en terapia fotodinámica para destruir células tumorales. La selectividad y especificidad de estos nanomateriales puede mejorarse significativamente mediante su funcionalización con marcadores biológicos (proteínas, aminoácidos, ácido fólico, etc.), aumentando, así, su actividad terapéutica. Además, gracias a sus propiedades ópticas excepcionales, estos nanomateriales pueden emplearse en bioimagen y como marcadores biológicos.