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Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer's and Parkinson's diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes
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Autores de IIS La Fe
Participantes ajenos a IIS La Fe
- Le Guen, Yann
- Luo, Guo
- Ambati, Aditya
- Damotte, Vincent
- Jansen, Iris
- Yu, Eric
- Nicolas, Aude
- de Rojasj, Itziar
- Leal, Thiago Peixoto
- Miyashita, Akinori
- Bellenguez, Celine
- Lian, Michelle Mulan
- Parveen, Kayenat
- Morizono, Takashi
- Park, Hyeonseul
- Grenier-Boley, Benjamin
- Naito, Tatsuhiko
- Kucukali, Fahri
- Talyansky, Seth D.
- Yogeshwar, Selina Maria
- Sempere, Vicente
- Satake, Wataru
- Alvarez, Victoria
- Arosio, Beatrice
- Belloy, Michael E.
- Benussi, Luisa
- Boland, Anne
- Borroni, Barbara
- Bullido, Maria J.
- Caffarra, Paolo
- Clarimon, Jordi
- Daniele, Antonio
- Darling, Daniel
- Debette, Stephanie
- Deleuze, Jean-Francois
- Dichgans, Martin
- Dufouil, Carole
- During, Emmanuel
- Duzel, Emrah
- Galimberti, Daniela
- Garcia-Ribas, Guillermo
- Maria Garcia-Alberca, Jose
- Garcia-Gonzalez, Pablo
- Giedraitis, Vilmantas
- Goldhardt, Oliver
- Graff, Caroline
- Grunblatt, Edna
- Hanon, Olivier
- Hausner, Lucrezia
- Heilmann-Heimbach, Stefanie
- Holstege, Henne
- Hort, Jakub
- Jung, Yoo Jin
- Jurgen, Deckert
- Kern, Silke
- Kuulasmaa, Teemu
- Lee, Kun Ho
- Lin, Ling
- Masullo, Carlo
- Mecocci, Patrizia
- Mehrabian, Shima
- de Mendonca, Alexandre
- Boada, Merce
- Moebus, Susanne
- Moreno, Fermin
- Nacmias, Benedetta
- Nicolas, Gael
- Niida, Shumpei
- Nordestgaard, Borge G.
- Papenberg, Goran
- Papma, Janne
- Parnetti, Lucilla
- Pasquier, Florence
- Pastor, Pau
- Peters, Oliver
- Pijnenburg, Yolande A. L.
- Pinol-Ripoll, Gerard
- Popp, Julius
- Porcel, Laura Molina
- Jordi Perez-Tur, Raquel Puertaj
- Rainero, Innocenzo
- Ramakers, Inez
- Real, Luis M.
- Riedel-Heller, Steffi
- Rodriguez-Rodriguez, Eloy
- Ross, Owen A.
- Royo, Jose Luis
- Rujescu, Dan
- Scarmeas, Nikolaos
- Scheltens, Philip
- Scherbaum, Norbert
- Schneider, Anja
- Seripa, Davide
- Skoog, Ingmar
- Solfrizzi, Vincenzo
- Spalletta, Gianfranco
- Squassina, Alessio
- van Swieten, John
- Sanchez-Valle, Raquel
- Tan, Eng-King
- Tegos, Thomas
- Teunissen, Charlotte
- Thomassen, Jesper Qvist
- Tremolizzo, Lucio
- Vyhnalek, Martin
- Verhey, Frans
- Waern, Margda
- Wiltfang, Jens
- Zhangc, Jing
- Zetterberg, Henrik
- Blennow, Kaj
- He, Zihuai
- Williams, Julie
- Amouyel, Philippe
- Jessen, Frank
- Kehoe, Patrick G.
- Andreassen, Ole A.
- Van Duin, Cornelia
- Tsolaki, Magda
- Sanchez-Juan, Pascual
- Frikke-Schmidt, Ruth
- Sleegers, Kristel
- Todau, Tatsushi
- Zettergren, Anna
- Ingelsson, Martin
- Okada, Yukinori
- Rossi, Giacomina
- Hiltunen, Mikko
- Gim, Jungsoo
- Ozaki, Kouichi
- Sims, Rebecca
- Foo, Jia Nee
- van der Fliere, Wiesje
- Ikeuchi, Takeshi
- Ramirez, Alfredo
- Mata, Ignacio
- Ruiz, Agustin
- Gan-Or, Ziv
- Lambert, Jean-Charles
- Greicius, Michael D.
- Mignot, Emmanuel
- GR ACE Study Grp
- DEGESCO Consortium
- DemGene
- EADI
- GERAD
- Asian Parkinsons Dis Genetics Con
Grupos
Abstract
Across multiancestry groups, we analyzed Human Leukocyte Antigen (HLA) associations in over 176,000 individuals with Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD) versus controls. We demonstrate that the two diseases share the same protective association at the HLA locus. HLA-specific fine-mapping showed that hierarchical protective effects of HLA-DRB1*04 subtypes best accounted for the association, strongest with HLA-DRB1*04:04 and HLA-DRB1* 04:07, and intermediary with HLA-DRB1* 04:01 and HLA- DRB1*04:03. The same signal was associated with decreased neurofibrillary tangles in postmortem brains and was associated with reduced tau levels in cerebrospinal fluid and to a lower extent with increased A beta 42. Protective HLA-DRB1*04 subtypes strongly bound the aggregation-prone tau PHF6 sequence, however only when acetylated at a lysine (K311), a common posttranslational modification central to tau aggregation. An HLA-DRB1*04-mediated adaptive immune response decreases PD and AD risks, potentially by acting against tau, offering the possibility of therapeutic avenues.
Datos de la publicación
- ISSN/ISSNe:
- 0027-8424, 1091-6490
- Tipo:
- Article
- Páginas:
- -
- PubMed:
- 37643212
- Factor de Impacto:
- 4,184 SCImago ℠
- Cuartil:
- Q1 SCImago ℠
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA NATL ACAD SCIENCES
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Keywords
- HLA; Alzheimer's dementia; Parkinson's disease; neurodegeneration; autoimmunity
Proyectos y Estudios Clínicos
MECANISMOS TRNACRIPCIONALES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGIA DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO. ESTUDIOS EN UN MODELO CELULAR HUMANO DE ESTEATOSIS Y APLICACION AL TRANSPLANTE DE HEPATOCITOS EN TERAPIA CELULAR.
Investigador Principal: RAMIRO JOVER ATIENZA
PI07/0550 . INSTITUTO DE SALUD CARLOS III . 2007
ESTUDIO ABIERTO, MULTICENTRICO, EN UN UNICO GRUPO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA FORMULACION MODIFICADA DE TRACOLIMUS, FK506E (MR4), EN PACIENTES ESTABLES CON UN TRASPLANTE PRIMARIO DE HIGADO QUE SE RECONVIERTEN DE UN REGIMEN INMUNOSUPRESOR BASADO EN PROGRAF A UN REGIMEN INMUNOSUPRESOR BASADO EN FORMULACION MODIFICADA DE TRACOLIMUS.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
PMR-EC-1105
ESTUDIO DE SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE UN REGIMEN INMUNOSUPRESOR BASADO EN UNA FORMULACION MODIFICADA DE TACOLIMUS, FK 506E (MR4) EN RECEPTORES DE TRASPLANTE.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
FG-506-14-02
ESTUDIO MULTICENTRICO, ALEATORIZADO, ABIERTO CON GRUPOS PARALELOS PARA COMPARAR LA UTILIDAD DE LA MONITORIZACION DE LA CONCENTRACION MAXIMA VS CONCENTRACION VALLE DE CICLOSPORINA EN SANGRE EN PACIENTES RECEPTORES DE UN TRASPLANTE HEPATICO DE NOVO TRATADOS CON SADIMMUN NEORAL (CICLOSPORINA).
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
NEO-INT-06
ENSAYO CLINICO MULTICENTRICO ABIERTO ALEATORIZADO CON TRACOLIMUS (FK506) ADMINISTRADO POR VIA ORAL, EN EL ALOINJERTO DE HIGADO: COMPARACION ENTRE REGIMENES TERAPEUTICOS DOBLE Y TRIPLE.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
FG-506-01-20
ESTUDIO ABIERTO, ALEATORIZADO, MULTICENTRICO PARA COMPARAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE TACROLIMUS COMO INMUNOSUPRESOR BASICO Y UN REGIMEN CONVENCIONAL DE COCLOSPORINA-MICROEMULSION EN TRASPLANTE ALOGENICO DE HIGADO.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
FG-506-01-23
ESTUDIO PILOTO, DE BRAZO UNICO, NO COMPARATIVO Y ABIERTO DE DACLIZUMAB EN COMBINACION CON MICOFENOLATO MOFETIL Y TACROLIMUS EN LA PREVCENCION DEL RECHAZO AGUDO EN RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPATICO ALOGENICO.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
M67010
ESTUDIO DE FASE II, ABIERTO Y RANDOMIZADO, CON CONTROL DE CONCENTRACIONES, DE UNA DOSIS CONVENCIONAL DE TACROLIMUS MAS CORTICOESTEROIDES EN COMPARACION CON TACROLIMUS A DOSIS REDUCIDAS MAS SIROLIMUS Y CORTICOESTEROIDES EN PACIENTES SOMETIDOS A UN ALOTRASPLANTE ORTOTOPICO DE HIGADO.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
0468H1-220-EU
ENSAYO DE EXPLORACION DE DOSIS, MULTICENTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO DE GRUPOS PARALELOS Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DEL FACTOR VII RECOMBINANTE ACTIVADO (RFVIIA/NOVOSEVEN) EN LA REDUCCION DE HEMORRAGIAS EN PACIENTES SOMETIDOS A TRASPLANTE HEPATICO ORTOTOPICO.
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
F7LIVER-1256
ESTUDIO CLINICO, MULTICENTRICO, ALEATORIZADO, ABIERTO QUE COMPARA LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE TACROLIMUS Y UNA DOSIS UNICA DE ESTEROIDES EN COMBINACION BIEN CON MICOFENOLATO MOFETIL EN TRANSPLANTE DE ALOINJERTO HEPATICO
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
FG-506-01-27
ESTUDIO MULTICENTRICO, ALEATORIZADO 1:1, DOBLE CIEGO, EN DOS GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR Y COMPARAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA FORMULACION MODIFICADA DE TACROLIMUS FK506E (MR4), VERSUS TACROLIMUS FK506, EN COMBINACION CON ESTEROIDES, EN PACIENTES QUE RECIBEN UN TRANSPLANTE PRIMARIO DE HIGADO
Investigador Principal: JOSÉ MIR PALLARDO
FG-506E-11-03
Cita
Le Y,Luo G,Ambati A,Damotte V,Jansen I,Yu E,Nicolas A,de Rojasj I,Leal TP,Miyashita A,Bellenguez C,Lian MM,Parveen K,Morizono T,Park H,Grenier B,Naito T,Kucukali F,Talyansky SD,Yogeshwar SM,Sempere V,Satake W,Alvarez V,Arosio B,Belloy ME,Benussi L,Boland A,Borroni B,Bullido MJ,Caffarra P,Clarimon J,Daniele A,Darling D,Debette S,Deleuze J,Dichgans M,Dufouil C,During E,Duzel E,Galimberti D,Garcia G,Maria Garcia J,Garcia P,Giedraitis V,Goldhardt O,Graff C,Grunblatt E,Hanon O,Hausner L,Heilmann S,Holstege H,Hort J,Jung YJ,Jurgen D,Kern S,Kuulasmaa T,Lee KH,Lin L,Masullo C,Mecocci P,Mehrabian S,de Mendonca A,Boada M,MIR P,Moebus S,Moreno F,Nacmias B,Nicolas G,Niida S,Nordestgaard BG,Papenberg G,Papma J,Parnetti L,Pasquier F,Pastor P,Peters O,Pijnenburg YL,Pinol G,Popp J,Porcel LM,Jordi Perez RP,Rainero I,Ramakers I,Real LM,Riedel S,Rodriguez E,Ross OA,Royo JL,Rujescu D,Scarmeas N,Scheltens P,Scherbaum N,Schneider A,Seripa D,Skoog I,Solfrizzi V,Spalletta G,Squassina A,van J,Sanchez R,Tan E,Tegos T,Teunissen C,Thomassen JQ,Tremolizzo L,Vyhnalek M,Verhey F,Waern M,Wiltfang J,Zhangc J,Zetterberg H,Blennow K,He Z,Williams J,Amouyel P,Jessen F,Kehoe PG,Andreassen OA,Van C,Tsolaki M,Sanchez P,Frikke R,Sleegers K,Todau T,Zettergren A,Ingelsson M,Okada Y,Rossi G,Hiltunen M,Gim J,Ozaki K,Sims R,Foo JN,van der Fliere W,Ikeuchi T,Ramirez A,Mata I,Ruiz A,Gan Z,Lambert J,Greicius MD,Mignot E,ACE GRGRP,DEGESCO C,D,E,G,Asian Parkinsons Dis Genetics C. Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer's and Parkinson's diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by <i>HLA-DRB1*04</i> subtypes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023. 120. (36):e2302720120. IF:9,400. (1).